AZATIOPRINĂcomprimate

AZATIOPRINĂ<span>comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Azatioprină
 

DCI-ul substanţei active
Azathioprinum
 

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 comprimat conţine:
substanţa activă: azatioprină 50 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu, Ludipress® (lactoză, povidonă, crospovidonă).

DESCRIEREA PREPARATULUI
Comprimate de culoare de la albă cu nuanţă gălbuie până la galbenă deschisă, de formă pătrată, suprafaţa superioară şi inferioară plată, muchii teşite, cu o linie de divizare pe una din feţe şi cu imprimarea „BP", suprafaţa laterală cu margini rotunjite.
 

FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.
 

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Imunosupresor, L04A X01.
 

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice:
Azatioprina este un imidazol derivat din 6-mercaptopurină (6-MP). Este rapid separată in vivo in 6-MP şi nucleul metilnitroimidazol. Activitatea metilnitroimidazolului nu a fost clar definită. Oricum, in unele sisteme pare să modifice activitatea azatioprinei, fată de cea a 6-MP.
În timp ce modul precis de acţiune rămâne a fi elucidat, sunt sugerate unele mecanisme, care includ:
- eliberarea 6-MP care acţionează ca un antimetabolit purinic;
- posibila blocare a grupărilor -SH prin alchilare;
- inhibarea unor căi din biosinteza acizilor nucleici, astfel prevenind proliferarea celulelor implicate in determinarea şi amplificarea răspunsului imun;
- deteriorarea acidului dezoxiribonucleic (ADN) prin incorporarea tioanalogilor purinici.
Datorită acestor mecanisme, efectul terapeutic al azatioprinei poate fi evident numai după câteva săptămâni sau luni de tratament.
Proprietăţi farmacocinetice:
Azatioprina este bine absorbită din tractul gastrointestinal. Concentraţia plasmatică maximă se determină peste 1-2 ore de la administrarea internă. Cuplarea cu proteinele plasmatice e joasă (circa 30%). Azatioprina este rapid separat in vivo în 6-mercaptopurină şi nucleul metilnitroimidazol. 6-MP traversează rapid membrana celulară şi este convertit intracelular într-un număr de tioanalogi purinici, care includ principalul nucleotid activ, acidul tioinozinic. Oxidarea 6-MP până la metabolitul inactiv acidul tiouric este datorată xantin oxidazei, o enzimă care este inhibată de alopurinol.
Timpul de înjumătăţire pentru azatioprină şi metaboliţii săi activi este de circa 5 ore. Se elimină practic complet cu bila, prin urină – nu mai mult de 1-2%.
 

INDICAŢII TERAPEUTICE
Azatioprina, in combinaţie cu corticosteroizi şi/sau alţi agenţi sau proceduri imunosupresive, este indicată pentru creşterea supravieţuirii organelor transplantate, cum ar fi transplantul renal, cardiac şi hepatic; reduce necesitatea de corticosteroizi in cazul transplantului renal.
Azatioprina este indicată pentru tratamentul bolii intestinale inflamatorii moderate sau severe (boala Crohn sau colita ulcerativă) în cazul pacienţilor care necesită tratament corticosteroid, al pacienţilor care nu tolerează tratamentul corticosteroid, sau al pacienţilor refractari la alt tratament standard de primă linie.
Azatioprina în monoterapie sau cel mai frecvent in combinaţie cu corticosteroizi şi/sau alte medicamente şi proceduri, a fost utilizat cu bune rezultate clinice (care pot include reducerea dozelor sau întreruperea corticosteroizilor) la o parte din pacienţii cu următoarele afecţiuni:
- artrită reumatoidă gravă;
- lupus eritematos sistemic;
- dermatomiozită şi polimiozită;
- hepatită cronică activă autoimună;
- pemfigus vulgar;
- poliarterită nodoasă;
- anemie hemolitică autoimună;
- purpură trombocitopenică idiopatică cronică refractară la alte tratamente;
- scleroză multiplă remitentă cu recăderi.
 

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Dozarea la pacienţi cu transplant:
În funcţie de regimul imunosupresiv utilizat, la adulţi şi copii pot fi administrate până la 5 mg/kg şi zi oral in prima zi de tratament.
Doza de menţinere este cuprinsă intre 1-4 mg/kg/zi şi trebuie adaptată cerinţelor clinice şi toleranţei hematologice.
S-a evidenţiat faptul că tratamentul cu azatioprină trebuie menţinut un timp nelimitat, chiar dacă sunt necesare doar doze mici, datorită riscului rejetului de grefă.
Dozarea la pacienţi cu scleroza multiplă
Doza recomandată la adulţi in tratamentul sclerozei multiple remitente cu recăderi este de 2-3 mg/kg şi zi. Pentru stabilirea eficacităţii poate fi necesară o durată a tratamentului care să depăşească 1 an. Constatarea efectului de control asupra progresiei bolii poate să devină vizibil abia după 2 ani de terapie.
Scleroza multiplă nu este un diagnostic frecvent întâlnit la copii. Utilizarea azatioprinei nu este recomandată.
Dozarea în alte indicaţii
În general, doza iniţială pentru adulţi şi copii este de 1-3 mg/kg şi zi şi trebuie ajustată, in aceste limite, in funcţie de răspunsul clinic (care poate să nu fie evident timp de săptămâni sau luni) şi de toleranţa hematologică.
Atunci când răspunsul terapeutic este evident, trebuie luată în considerare reducerea dozei de menţinere până la nivelul minim compatibil cu menţinerea răspunsului. În cazul in care nu apare nici o ameliorare a stării pacientului in 3 luni, trebuie luată in considerare oprirea tratamentului. Oricum, pentru pacienţii cu bolii intestinale inflamatorii durata tratamentului trebuie să fie de minim 12 luni, iar răspunsul poate să nu fie aparent clinic decât după 3-4 luni de tratament.
Doza de întreţinere necesară poate fi până la 1-3 mg/kg şi zi, in funcţie de condiţiile clinice şi de răspunsul individual, inclusiv toleranţa hematologică.
Dozarea pentru vârstnici
Există o experienţă limitată a administrării azatioprinei la vârstnici. Deşi datele disponibile nu evidenţiază o incidenţă mai mare a efectelor secundare la vârstnici faţă de celelalte grupuri de pacienţi trataţi cu azatioprină, este recomandat ca dozele utilizate să aibă valorile minime.
O atenţie deosebită trebuie avută pentru monitorizarea răspunsului hematologic şi pentru reducerea dozei de întreţinere până la valoarea minimă care asigură răspunsul clinic.
Dozarea la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică
La pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică dozele trebuie ajustate la limita minimă a intervalului terapeutic.
 

REACŢII ADVERSE
Clasificarea reacţiilor adverse după frecvenţă:
foarte frecvente > 1/10,
frecvente > 1/100, ocazionale > 1/1000 şi rare > 1/10 000 şi < 1/1000,
foarte rare < 1/10000.
 

Infecţii şi infestări
Foarte frecvente: infecţii virale, fungice şi bacteriene la pacienţii cu transplant, ce primesc azatioprină în combinaţie cu alţi agenţi imunosupresivi.
Ocazionale: infecţii virale, fungice şi bacteriene la alte populaţii de pacienţi.
Persoanele care primesc azatioprină in monoterapie sau in combinaţie cu alţi agenţi imunosupresivi, în mod particular corticosteroizi, au arătat o susceptibilitate crescută la infecţii virale, fungice şi bacteriene, inclusiv infecţii atipice sau severe cu virusul varicela, herpes zoster şi alţi agenţi infecţioşi).
Neoplasme benigne si maligne (inclusiv chisturi şi polipi)
Rare: neoplasme care includ limfoamele Hodgkin, cancerele de piele (melanoame si nonmelanoame), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) cancerul cervical uterin în situ, leucemie mieloidă acută si mielodisplazie.
Riscul de a dezvolta limfoame Hodgkin şi alte tumori maligne, în special cancere ale pielii (melanoame si nonmelanoame), sarcoame (Kaposi şi non-Kaposi) şi cancer cervical uterin in situ este crescut la pacienţii care primesc medicamente imunosupresoare, în special la primitorii de transplant care primesc terapie agresivă, deci o astfel de terapie va fi menţinută la cele mai mici doze eficace. Riscul crescut de a dezvolta limfoame non-Hodgkin la pacienţii imunodeprimaţi cu poliartrită reumatoidă comparat cu populaţia generală este legat cel puţin în parte de boala însăşi.
Au existat cazuri rare de leucemie mieloidă acută şi mielodisplazie (unele asociate cu anomalii cromozomiale)
Sânge şi boli ale sistemului limfatic:
Foarte frecvente: supresia funcţiei medulare; leucopenie.
Frecvente: trombocitopenie.
Ocazionale: anemie.
Rare: agranulocitoză, pancitopenie, anemie aplastică, anemie megaloblastică, hipoplazie eritroidă.
Azatioprina poate fi asociat cu o supresie reversibilă, dependentă de doză a funcţiei medulare, exprimată cel mai frecvent prin leucopenie, iar uneori şi ca anemie şi trombocitopenie şi rar ca agranulocitoza, pancitopenie şi anemie aplastică. Acestea apar in mod particular la pacienţii predispuşi la mielotoxicitate, cum sunt aceia cu deficit de TPMT, cu insuficienţă renală sau hepatică şi la acei pacienţi la care nu poate fi redusă doza de azatioprină atunci când primesc concomitent terapie cu alopurinol.
Asociat tratamentului cu azatioprină, a fost observată creşterea reversibilă, in funcţie de doză, a volumului mediu corpuscular şi a cantităţii de hemoglobină din eritrocite. Au fost de asemenea observate modificări medulare megaloblastice, dar anemia megaloblastică gravă şi hipoplazia eritroidă sunt rare.
Tulburări imunologice
Ocazionale: reacţii de hipersensibilitate.
Diferite sindroame clinice, care par să fie manifestări idiosincrazice ale hipersensibilităţii, au fost descrise ocazional după administrarea azatioprinei. Manifestările clinice includ stare generală rea, ameţeală, greaţă, vărsături, diaree, febră, frisoane, exantem, erupţie, vasculită, mialgie, artralgie, hipotensiune, disfuncţie renală, disfuncţie hepatică şi colestază.
Afecţiuni respiratorii, toracice şi mediastinale:
Foarte rar: pneumonie reversibilă.
Reacţii adverse gastrointestinale:
Frecvente: greaţă.
Ocazionale: pancreatită.
Foarte rare: colită, diverticulită şi perforaţia intestinală raportate la pacienţii cu transplant, diareea severă la pacienţii cu boala inflamatorie intestinală.
O mică parte din pacienţi au prezentat greaţă de la prima doză de azatioprină. Această manifestare poate fi ameliorată prin administrarea comprimatelor după masă.
Unele complicaţii grave, incluzând colită, diverticulită şi perforaţia intestinală, au fost descrise in cazul pacienţilor cu transplant care au primit tratament imunosupresiv. Oricum, etiologia nu este clar stabilită, manifestările putând fi asociate dozelor mari de corticosteroizi. Diareea severă, recurentă, a fost raportată in cazul pacienţilor trataţi cu azatioprină pentru boala inflamatorie intestinală. În cazul tratării acestor pacienţi trebuie luată in considerare posibilitatea ca exacerbarea simptomelor să fie asociată acţiunii medicamentului.
Pancreatita a fost raportată într-un număr mic de cazuri în timpul tratamentului cu azatioprină, în special în cazul pacienţilor cu transplant renal şi al celor diagnosticaţi cu boală inflamatorie intestinală. Există dificultăţi în corelarea pancreatitei cu administrarea medicamentului, deşi a fost confirmată reapariţia acesteia în asociere cu azatioprină.
Afectiuni hepato-biliare
Ocazionale: colestază şi deteriorarea funcţiei hepatice.
Rare: modificări hepatice grave (cu risc letal).
Colestaza şi deteriorarea funcţiei hepatice au fost raportate ocazional în asociere cu administrarea azatioprinei, fiind de obicei reversibile o dată cu întreruperea tratamentului. Aceasta poate fi asociată cu simptome legate de hipersensibilitate.
Rar, dar ameninţătoare de viaţă au fost observate modificări hepatice grave în asociere cu administrarea cronică de azatioprină la pacienţii cu transplant. Datele histopatologice evidenţiază dilataţii sinusoidale, peliosis hepatis, boală veno-ocluzivă şi hiperplazie regenerativă nodulară. În unele cazuri întreruperea tratamentului cu azatioprină a condus la ameliorarea temporară sau permanentă a histologiei şi simptomatologiei hepatice.
Afecţiuni ale pielii şi ţesutului subcutanat:
Rare: alopecie.
Căderea părului a fost descrisă într-un număr de cazuri în care pacienţii au primit azatioprină şi alţi agenţi imunosupresivi. În numeroase cazuri aceasta a fost rezolvată spontan, in ciuda continuării tratamentului. Relaţia dintre alopecie şi tratamentul cu azatioprină este incertă.
 

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la azatioprină sau la oricare alt component al preparatului.
 

SUPRADOZAJ
Semne şi simptome
O infecţie inexplicabilă, ulceraţii ale gâtului, echimoze/hematoame şi sângerările sunt principalele semne ale supradozării cu azatioprină şi sunt rezultatul supresiei medulare care poate fi maximă după 9-14 zile. Este mai probabil ca aceste semne să fie manifeste ca urmare a supradozării cronice decât după o singură supradoză acută. A fost raportat un caz in care un pacient a ingerat o singură supradoză de 7,5 g azatioprină. Efectele toxice imediate ale acestei supradoze au fost greaţa, vărsăturile şi diareea, urmate de o uşoară leucopenie şi modificări uşoare ale funcţiei hepatice. Recuperarea a fost fără probleme.
Tratament
Nu există un antidot specific. A fost folosit lavajul gastric. Este necesară monitorizarea ulterioară, cu efectuarea hemoleucogramei, pentru a permite instituirea unui tratament prompt in cazul apariţiei unor efecte adverse. Valoarea dializei in cazul pacienţilor care au luat o supradoză de azatioprină nu este cunoscută, deşi azatioprina este parţial dializabilă.
 

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE.
Monitorizare:
Azatioprina trebuie prescrisă numai în cazul în care pacientul poate fi monitorizat corespunzător pentru efectele toxice care pot apărea in timpul tratamentului.
Este recomandat ca, în timpul primelor 8 săptămâni de tratament, hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor, să fie efectuată săptămânal sau mai frecvent dacă sunt utilizate doze mari sau în prezenţa unei afecţiuni renale şi/sau hepatice. Frecvenţa efectuării hemoleucogramei poate fi redusă ulterior în timpul terapiei, dar este recomandat ca aceasta să fie repetată în fiecare lună, sau cel puţin o dată la 3 luni.
Pacienţii care primesc azatioprină trebuie instruiţi să raporteze imediat orice apariţie a unei infecţii, a unei sângerări sau echimoze/hematoame neaşteptate sau orice manifestare de supresie medulară.
Există persoane cu o deficienţă ereditară a enzimei tiopurinmetil tranferază (TPMT), care pot fi deosebit de sensibile la efectul mielosupresiv al azatioprinei şi predispuse la dezvoltarea rapidă a unei supresii medulare, ca urmare a iniţierii tratamentului cu azatioprină. Mielosupresia poate fi exacerbată prin administrarea concomitentă a unor medicamente care inhibă TPMT, cum ar fi olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina. De aceea este necesară monitorizarea atentă a parametrilor hematologici.
Insuficienţă renală şi/sau hepatică:
Este necesară acordarea unei atenţii deosebite în timpul administrării azatioprinei pacienţilor cu disfuncţie hepatică sau renală, iar hemoleucograma şi testele de funcţionare hepatică trebuie efectuate în mod regulat. La astfel de pacienţi metabolismul azatioprinei poate fi afectat, astfel încât doza de azatioprină trebuie redusă la valoarea minimă recomandată. Dozele trebuie reduse în cazul apariţiei toxicităţii hepatice sau hematologice.
Azatioprina nu este benefică în cazul pacienţilor cu deficit de hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferază (sindromul Lesch-Nyhan). Astfel, datorită metabolismului anormal al acestor pacienţi, nu este indicată utilizarea azatioprinei.
Efect mutagen:
Anomalii cromozomiale au apărut atât în cazul bărbaţilor, cât şi al femeilor tratate cu azatioprină. Este dificil de stabilit rolul azatioprinei în dezvoltarea acestor malformaţii.
Efectul asupra fertilităţii:
Ameliorarea insuficienţei renale cronice prin transplantul renal implicând administrarea azatioprinei a fost însoţită de creşterea fertilităţii atât la bărbaţii, cât şi la femeile care au primit transplantul.
Efect carcinogen:
Pacienţii care primesc terapie imunosupresivă sunt expuşi unui risc crescut de a dezvolta limfoame sau alte tumori maligne, în special cancer de piele (melanom şi non-melanom), sarcom (Kaposi şi non-Kaposi) şi cancer cervical uterin in situ. Riscul pare să fie legat de intensitatea şi durata imunosupresiei mai mult decât de folosirea unui agent specific. S-a observat că reducerea sau întreruperea imunosupresiei poate determina regresia parţială sau completă a limfoamelor Hodgkin şi sarcoamelor Kaposi.
Pacienţii care primesc mai mulţi agenţi imunosupresori pot prezenta riscul supra- imunodepresiei, astfel încât această terapie va fi menţinută cu cele mai mici doze eficace. Expunerea la razele solare sau la lumina UV va fi limitată prin purtarea de îmbrăcăminte protectoare şi folosind un ecran solar cu un factor protector mare.
Infectarea cu virusul Varicella Zoster
Infectarea cu virusul Varicela Zoster (VZV) poate deveni severă în timpul administrării de medicaţie imunosupresoare. Trebuie sa fie luate precauţii în special cu respectarea următoarelor: înainte de a începe administrarea de imuosupresoare, trebuie verificat daca pacientul are istoric de VZV. Pot fi utilizate teste serologice pentru determinarea expunerii anterioare. Pacienţii care nu au un istoric de expunere la virus, trebuie să evite contactul cu persoane cu varicelă sau herpes zoster. Dacă pacientul este expus la VZV, trebuie luate măsuri speciale pentru a evita contactul cu persoane cu varicelă sau herpes zoster şi trebuie luată în considerare imunizarea pasivă cu imunoglobuline anti-VZV (VZIG).
Intoleranţă la lactoză
Acest preparat conţine lactoză. Pacienţii cu intoleranţă ereditară la lactoză, insuficienţă de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să administreze acest preparat.
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcina
Azatioprina nu trebuie administrată în timpul sarcinii fără evaluarea atentă a riscului şi beneficiului.
Ca şi in cazul celorlalte chimioterapice citotoxice, sunt necesare măsuri contraceptive corespunzătoare, atunci când unul din parteneri primeşte azatioprină.
Au fost raportate cazuri de nou-născuţi prematuri sau subponderali în urma tratamentului cu azatioprina şi în special în combinatie cu corticosteroizi. Au fost raportate, de asemenea, avorturi spontane în urma tratamentului cu azotioprina.
Azatioprina şi/sau metaboliţii săi au fost găsiţi in concentraţii scăzute in sângele fetal şi in lichidul amniotic după administrarea maternă a azatioprinei.
O parte din nou-născuţii ale căror mame au luat azatioprină în timpul sarcinii au prezentat leucopenie şi/sau trombocitopenie. Este recomandată o atenţie deosebită în cazul monitorizării hematologice în timpul sarcinii.
Alăptare
6-mercaptopurina a fost identificată în colostru şi in laptele mamelor care au primit tratament cu azatioprină.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Azatioprina nu influenţează asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a manipula utilaje.
 

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
Alopurinol / oxipurinol / tiopurinol:
Activitatea xantin oxidazei este inhibată de alopurinol, oxipurinol şi tiopurinol, care are ca rezultat o conversie redusă a acidului 6-tioinozinic biologic activ la acidul 6-tiouric, inactiv biologic. Atunci când alopurinol, oxipurinol şi/sau tiopurinol sunt administrate concomitent cu 6-mercaptopurină sau azatioprină, doza de 6-mercaptopurină sau azatioprină trebuie redusă la 1/4 din doza iniţială.
Agenţi blocanţi neuromusculari:
Azatioprina poate potenţa blocarea neuromusculară produsă de agenţii de depolarizare, cum ar fi succinilcolina şi poate reduce blocul produs de agenţii non-depolarizanţi cum ar fi tubocurarina.
Există o variabilitate considerabilă a intensităţii acestei interacţiuni.
Warfarină:
A fost raportată inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei, atunci când a fost administrat în asociere cu azatioprină.
Agenţi citostatici / mielosupresivi:
Atunci când este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă a medicamentelor citostatice, sau a medicamentelor cu efect mielosupresiv, cum ar fi penicilamina. Există rapoarte clinice contradictorii despre interacţiunea dintre azatioprină şi cotrimoxazol, care a determinat modificări hematologice grave.
A existat un raport care a sugerat că modificările hematologice pot apărea datorită administrării concomitente a azatioprinei şi captopril.
S-a sugerat faptul că cimetidina şi indometacinul pot avea efect mielosupresiv, care poate fi crescut prin administrarea concomitentă a azatioprinei.
Aminosalicilaţi:
Având in vedere evidenţierea in vitro a faptului că derivaţii aminosalicilaţi (de ex. olsalazină, meslazină sau sulfasalazină) inhibă enzima TPMT, aceştia trebuie administraţi cu precauţie pacienţilor care primesc concomitent azatioprinei.
Alte interacţiuni:
S-a arătat că furosemidul afectează metabolizarea azatioprinei de către ţesutul hepatic uman in vitro. Semnificaţia clinică nu este cunoscută.
Vaccinuri:
Activitatea imunosupresivă a azatioprinei poate avea ca rezultat un răspuns atipic şi cu efecte negative asupra organismului faţă de vaccinurile cu germeni vii, astfel încât administrarea acestora pacienţilor sub tratament cu azatioprină este contraindicată.
Este posibil ca răspunsul la vaccinurile cu germeni inactivaţi să fie diminuat, un astfel de răspuns fiind observat în cazul vaccinului hepatitic B pe pacienţii sub tratament cu azatioprină şi corticosteroizi.
 

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 50 mg. Câte 20 comprimate în blister; câte 1, 2 sau 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie din carton.
 

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura 15-25 °C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
 

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj!
 

STATUTUL LEGAL
Se eliberează cu prescripţie medicală.
 

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Februarie 2011.
 

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu 4,
mun. Chişinău, Republica Moldova
 

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!