CAPECITABINĂcomprimate

CAPECITABINĂ<span>comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Capecitabină
 

DCI-ul substanţei active
Capecitabinum
 

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 comprimat conţine:
substanţa activă: capecitabină 150 mg sau 500 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu, Kollidon CL, Povidonă VA 64, Ludipress® (lactoză, povidonă, crospovidonă).

DESCRIEREA PREPARATULUI
Comprimate rotunde de culoare albă sau albă cu nuanţă gălbuie, biconvexe, cu aspect uniform, structură compactă şi omogenă, cu imprimare „BP" pe una din suprafeţe şi „150" sau „500" pe cealaltă suprafaţă, respectiv pentru dozele 150 şi 500 mg capecitabină.
 

FORMA FARMACEUTICA
Comprimate.
 

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Antineoplazice, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, L01BC06.
 

PROPRIETATI FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii citotoxice 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice. Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel.
Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie: după administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi aproape complet din tractul gastrointestinal, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5'-DFCR şi 5'-DFUR. Alimentele scad viteza de absorbţie a capecitabinei.
Legare de proteinele plasmatice în special de albumină, pentru capecitabină, 5'- DFCR, 5'-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.
Metabolizare: capecitabina este iniţial metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5'-DFCR, care este apoi transformat în 5'-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare se produce activarea catalitică a 5'-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase). Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8.9.
5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, P-ureido-propionaza scindează FUPA la a-fluoro-p-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei.
Eliminare: timpul de înjumătăţire plasmatică al capecitabinei, 5'- DFCR, 5'- DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică datorată metastazelor hepatice: biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.
Pacienţi cu insuficienţă renală: farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei în caz de insuficienţă renală uşoară sau moderată. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5'- DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei la 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.
Vârstnici: vârsta nu influenţează farmacocinetica 5'-DFUR şi 5-FU.
 

INDICAŢII TERAPEUTICE
 Tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală;
 tratamentul cancerului colorectal metastatic;
 tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină;
 în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastatic după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină;
 în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau metastatic după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.
 

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Capecitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea preparatelor antineoplazice.
Comprimatele de capecitabină se vor administra întregi cu o cantitate suficientă de apă, în decurs de 30 minute după masă.
Tratamentul trebuie sistat în caz de progresare a maladiei sau creşterea toxicităţii.
Doze recomandate
Monoterapie
Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar
Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastatic sau al cancerului mamar local avansat sau metastatic, este de 1250 mg/m2 administrată de 2 ori pe zi (dimineaţa şi seara) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.
Terapie asociată
Cancer colorectal şi cancer gastric
În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2 administrată de 2 ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de 2 ori pe zi, când este administrată continuu. Adăugarea agenţilor biologici la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină.
Cancer mamar
În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabina.

Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2 sau 1000 mg/m2
Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de 2 ori pe zi )
Doza totală
1250 mg/m2 Numărul de comprimate de 150 mg şi/sau 500 mg per administrare (pentru fiecare administrare de dimineaţă şi seara) Doza redusă
(75%)
950 mg/m2 Doza redusă
(50%)
625 mg/m2
Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare
(mg) 150 mg 500 mg Doza per administrare
(mg) Doza per administrare
(mg)
1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000
1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300
2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300
>2,19 2800 2 5 2150 1450
Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2
Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de 2 ori pe zi )
Doza totală
1000 mg/m2 Numărul de comprimate de 150 mg şi/sau 500 mg per administrare (pentru fiecare administrare de dimineaţă şi seara) Doza redusă
(75%)
750 mg/m2 Doza redusă
(50%)
500 mg/m2
Suprafaţa corporală (m2) Doza per administrare
(mg) 150 mg 500 mg Doza per administrare
(mg) Doza per administrare
(mg)
1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000
2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050
>2,19 2300 2 4 1750 1100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului:
Date generale
Toxicitatea datorată administrării de capecitabină poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută ulterior. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, modificări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi despre necesitatea întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate .
Schema de reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate* Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de tratament Ajustarea dozei pentru următorul ciclu/doză (% din doza iniţială)
• Gradul 1 Se menţine valoarea dozei Se menţine valoarea dozei
• Gradul 2
Primă manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 100%
A doua manifestare 75%
A treia manifestare 50%
A patra manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
• Gradul 3
Prima manifestare Se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1 75%
A doua manifestare 50%
A treia manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul
• Gradul 4
Prima manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul
sau 50%
Dacă medicul consideră că este în beneficiul pacientului să continue tratamentul, se întrerupe până la reducerea la gradul 0-1
A doua manifestare Se întrerupe definitiv tratamentul nu este cazul

Toxicitate hematologică: Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile

Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici:
Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabină este administrată în asociere cu alţi agenţi antineoplazici, trebuie făcute pentru capecitabină, conform Tabelului 3 sus menţionat şi conform instrucţiunii pentru administrare a produsului pentru agentul(ţii) antineoplazic(i) corespunzător(i).
La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru agentul(ţii) antineoplazic(i) asociat(ţi), administrarea tuturor agenţilor antineoplazici trebuie amânată până când condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate preparatele sunt îndeplinite.
În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), atunci tratamentul cu capecitabină trebuie continuat şi doza celuilalt agent antineoplazic trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.
Dacă tratamentul cu celălalt (ceilalţi) agent(ţi) antineoplazic(i) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat când condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru capecitabină sunt îndeplinite.
Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate categoriile speciale de pacienţi.
Ajustări ale dozelor datorită toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alţi agenţi antineoplazici:
trebuie făcute pentru capecitabină, conform Tabelului 3 menţionat mai sus şi conform instrucţiunii pentru administrare a produsului corespunzător pentru agentul(ţii) antineoplazic(i).
Ajustări ale dozei pentru grupuri speciale de pacienţi
Insuficienţă hepatică: datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.
Insuficienţă renală: capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-¬50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de 1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în Tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu Capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere.
Nu există experienţă la copii (sub 18 ani).

Vârstnici:
În timpul monoterapiei cu capecitabină nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta > 60 ani decât la pacienţii mai tineri.
Pacienţii vârstnici (> 65 ani), care urmează tratament cu Capecitabină în asociere cu alţi agenţi, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta > 60 ani.
În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului. Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta > 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă nici un semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi.
În asociere cu irinotecan: la pacienţii cu vârsta de 65 ani sau mai mare, este recomandată reducerea dozei iniţiale de capecitabina la 800 mg/m2 de 2 ori pe zi.
 

REACŢII ADVERSE
Criteriile de determinare a frecvenţei efectelor nedorite: „foarte frecvent" - (>1/10), „frecvent" – (>1/100, 1/10 000, Infecţii şi infestări: frecvente – infecţii cu virusul herpetic, rinofaringită, infecţii ale tractului respirator inferior; ocazionale – septicemie, infecţii ale tractului urinar, celulită, amigdalită, faringită, candidoză orală, gripă, gastroenterită, infecţii fungice, infecţii, abces dentar.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate: ocazional – lipom.
Din partea sistemului hematopoetic şi limfatic: frecvent – neutropenie, anemie; ocazional – neutropenie febrilă, pancitopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitică, creşterea INR/timp de protrombină prelungit.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: foarte frecvente – anorexie; frecvente – deshidratare, scăderea apetitului, scădere în greutate; ocazional – diabet, hipokaliemie, tulburări ale apetitului, malnutriţie, hipertrigliceridemie.
Tulburări psihice: frecvente – insomnie, depresie; ocazional – confuzie mintală, atac de panică, dispoziţie depresivă, scăderea libido-ului.
Din partea sistemului nervos: frecvente – cefalee, letargie, vertij, parestezie, disgeuzie; ocazional – afazie, tulburări de memorie, ataxie, sincopă, tulburări de echilibru, tulburări senzoriale, neuropatie periferică.
Din partea organelor senzoriale: frecvente – creşterea secreţiei lacrimale, conjunctivită, iritaţie la nivelul ochilor; ocazional – reducerea acuităţii vizuale, diplopie, vertij, durere auriculară.
Din partea sistemului cardiovascular: frecvente – tromboflebite; ocazional – angină instabilă, angină pectorală, ischemie miocardică, fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie, tahicardie sinusală, palpitaţii, tromboză venoasă profundă, hipertensiune arterială, peteşii, hipotensiune arterială, bufeuri, răcirea extremităţilor
Din partea sistemului respirator, torace şi mediastin: frecvente – dispnee, epistaxis, tuse, rinoree; ocazional – embolie pulmonară, pneumotorax, hemoptizie, astm bronşic, dispnee de efort.
Din partea tractului gastrointestinal: foarte frecvente – diaree, vome, greaţă, stomatită, durere abdominală; frecvente – hemoragie gastro- intestinală, constipaţie, durere la nivelul abdomenului superior, dispepsie, flatulenţă, xerostomie; ocazional – obstrucţie intestinală, ascită, enterită, gastrită, disfagie, durere la nivelul abdomenului inferior, esofagită,discomfort abdominal, tulburare de reflux gastro-esofagian, colită, scaune hemoragice.
Din partea sistemului hepatobiliar: frecvent – hiperbilirubinemie, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice; ocazional – icter.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvent – sindrom de eritrodizestezie palmo-plantară; frecvent – erupţie cutanată, alopecie, eritem xerodermie, prurit, hiperpigmentare cutanată, erupţie cutanată maculară, descuamarea pielii, dermatită, tulburări de pigmentare, afecţiuni ale unghiilor; ocazional – ulcer cutanat, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacţii de fotosensibilitate, eritem palmar, inflamaţie la nivelul feţei, purpură.
Din partea sistemului musculo-scheletic şi ţesutul conjunctiv: frecvent – durere la nivelul extremităţilor, dureri de spate, artralgii; ocazional – inflamaţie la nivelul articulaţiilor, durere osoasă, dureri faciale, rigiditate musculo-scheletică, slăbiciune musculară.
Din partea sistemului urinar: ocazional – hidronefroză, incontinenţă urinară, hematurie, nicturie, creşterea creatininei plasmatice.
Din partea sistemului reproductiv: ocazional – hemoragie vaginală.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: frecvent – fatigabilitate, astenie; foarte frecvent – febră, letargie, edem periferic, stare de rău general, durere toracică non-cardiacă; ocazional – edem, frison, sindrom pseudogripal, rigiditate, creşterea temperaturii corpului.
Investigaţii diagnostice: frecvent – scădere în greutate anormalităţi ale funcţiilor hepatice; ocazional – melenă, creşterea INR, creşterea creatininei plasmatice, creşterea temperaturii corpului.
 

CONTRAINDICAŢII
- Hipersensibilitate la capecitabină, fluorouracil sau la oricare dintre componentele preparatului,
- antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine;
- la pacienţii cu deficit cunoscut de dihidropirimidin-dehidrogenază (DPD);
- în sarcină şi perioada de alăptare;
- leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe;
- insuficienţă hepatică severă;
- insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min);
- tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina.
 

SUPRADOZAJ
Simptome: greaţă, vomă, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastrointestinal, mielosupresie.
Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.
 

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil că unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree
Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la > 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza.
Deshidratarea
Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar.
Sindromul mână-picior
Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.
Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.
Dacă se manifestă gradul 2 sau 3 tratamentul cu capecitabina trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabină în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei.
Cardiotoxicitate
Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei. Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace, angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative.
Hipo- sau hipercalcemia
În timpul tratamentului cu capecitabina s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă.
Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic
Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie.
Diabet zaharat sau tulburări electrolitice
Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.
Anticoagulante cumarinice
Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibări a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.
Insuficienţă hepatică
În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de >3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de >2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la Insuficienţă renală
Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală
Acest produs medicamentos conţine lactoză, de aceea el nu poate fi administrat de către pacienţii cu tulburări ereditare rare de tipul intoleranţei la galactoză, deficienţa de lactază sau sindromul de malabsorbţie glucoză-galactoză.
Administrarea în sarcină şi perioada de lactaţie
Nu există studii de utilizare a capecitabină la femeile gravide. Femeile aflate în perioada fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt.
Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretă în laptele matern, de aceea alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină.
Efecte asupra capacităţii de conducere a autovehiculelor şi de manevrare a utilajelor
Capecitabina are o influenţa minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a manevra utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.
 

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabina concomitent cu derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. La o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabina creşte AUC a warfarinei cu 57%, iar valorile INR de 91%.
Fenitoină: au fost raportate cazuri izolate de creştere a concentraţiei plasmatice ale fenitoinei care s-a manifestat prin simptome de intoxicaţie cu fenitoină.
Acid folinic: acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii Capecitabina şi a metaboliţilor săi. Totuşi, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabina şi toxicitatea ei poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabina administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi.
Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina. Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu capecitabină.
Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5'- DFCR); nu a existat nici un efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5'-DFUR, 5-FU şi FBAL).
Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5- FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.
Interacţiunea cu citocromul P450: Pentru potenţiale interacţiuni cu izoenzimele 1A2, 2C9 şi 3A4 vezi interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice.

Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 MUI/m2 pe zi), DMT de Capecitabina a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru Capecitabina administrată în monoterapie.
Radioterapie: DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.
Oxaliplatin: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatin sau în asociere cu oxaliplatin şi bevacizumab.
Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatin.
Interacţiunea cu alimente: administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei.
 

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 150 mg sau 500 mg. Câte 10 comprimate în blister, câte 1, 2 sau 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare se ambalează în cutia pliantă de carton.
 

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura 15-25°C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
 

TERMENUL DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.
 

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.
 

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Mai 2010.
 

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu, 4
mun. Chişinău, Republica Moldova.
 

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!