CLOPIDOGRELcomprimate

CLOPIDOGREL<span>comprimate

Denumirea comercială
Clopidogrel

DCI-ul substanţei active
Clopidogrelum

Compoziţia preparatului
1 comprimat conţine:
substanţa activă: clopidogrel hidrogensulfat (în recalcul la clopidogrel) – 75 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu, Ludipress® (lactoză, povidonă, crospovidonă).

Descrierea preparatului
Comprimate de culoare albă sau albă cu nuanţă gălbuie, de formă pătrată, suprafaţa superioară şi inferioară plată, muchii teşite, cu o linie de divizare pe una din feţe şi imprimarea „BP", suprafaţa laterală cu margini rotunjite.

Forma farmaceutică
Comprimate.

Grupa farmacoterapeutică şi codul ATC
Antiagregante plachetare; B01AC04.

Proprietăţi farmacologice
Proprietăţi farmacodinamice
Clopidogrelul inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul plachetar şi activarea ulterioară mediată ADP a complexului GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Pentru a-şi exercita acţiunea antiagregantă, clopidogrelul necesită biotransformare. Clopidogrelul inhibă de asemenea şi agregarea plachetară indusă de alţi antagonişti, blocând amplificarea activării plachetare prin eliberarea ADP. Clopidogrelul acţionează prin modificarea ireversibilă a receptorului plachetar pentru ADP. În consecinţă, funcţionalitatea trombocitelor expuse la clopidogrel este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă, iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover-ului trombocitar.
Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.
Proprietăti farmacocinetice
Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală repetată a dozei de 75 mg pe zi. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice ale moleculei nemodificate sunt foarte mici şi sub limita detectabilă (0,00025 mg/l), începând cu a 2-a oră după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.
Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat, iar principalul metabolit rezultat, lipsit de activitate farmacologică, este derivatul de acid carboxilic, care reprezintă aproximativ 85% din concentraţia plasmatică a produşilor circulanţi. Concentraţia plasmatică maximă a acestui metabolit se atinge la aproximativ 1 oră după administrare.
Clopidogrelul este un pro-medicament. Metabolitul activ, un derivat tiolic, se formează prin oxidarea clopidogrelului la 2-oxo-clopidogrel, urmată de hidroliză. Etapa oxidativă este reglată, în primul rând, de izoenzimele 2B6 şi 3A4 ale citocromului P450 şi, în mai mică măsură, de izoenzimele 1A1, 1A2 şi 2C19.
In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98%, respectiv 94%).
Timp de 120 de ore după administrarea orală, 50% din doza de clopidogrel se elimină cu urina şi circa 46% cu masele fecale. Timpul de înjumătăţire prin eliminare pentru principalul metabolit circulant este de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.
După administrarea repetată de clopidogrel în doză de 75 mg pe zi, concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ circulant au fost mai scăzute la pacienţii cu insuficienţa funcţiei renale severe (clearance-ul creatininei 5-15 ml/min) comparativ cu cei cu insuficienţa funcţiei renale moderate (clearance-ul creatininei de la 30 la 60 ml/min) şi cu concentraţii, înregistrate în alte investigaţii la persoanele sănătoase.

Indicaţii terapeutice
Clopidogrel este indicat la adulţi pentru prevenirea complicaţiilor aterotrombotice la:
• pacienţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită;
• pacienţi cu sindrom coronarian acut:
- sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană percutanată în asociere cu acidul acetilsalicilic (AAS);
- infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru terapie trombolitică.

Doze şi mod de administrare
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrel trebuie administrat în doză de 75 mg, o dată pe zi, independent de consumul alimentelor.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelarea segmentului ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni.
- Infarct miocardic acut cu supradenivelarea segmentului ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, iniţierea fiind realizată cu o doză de încărcare de 300 mg în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 ani tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin 4 săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de 4 săptămâni nu a fost studiat în acest context.

Reacţii adverse
Reacţiile adverse sunt clasificate după sisteme şi organe în funcţie de frecvenţa lor: frecvente (≥1/100 şi În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări din partea sistemului hematologic şi limfatic
Ocazionale: trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie.
Rare: neutropenie, inclusiv severă.
Foarte rare: purpură trombotică, trombocitopenică (PTT), anemie aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, trombocitopenie severă, anemie, granulocitopenie.
Tulburări din partea sistemului imun
Foarte rare: boala serului, reacţii anafilactoide.
Tulburări psihice
Foarte rare: halucinaţii, confuzie.
Tulburări din partea sistemului nervos
Ocazionale: hemoragie intracraniană (au fost raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeli.
Foarte rare: tulburări ale gustului.
Tulburări oculare
Ocazionale: hemoragie oftalmică (conjunctivală, intraoculară, retiniană).
Tulburări acustice şi vestibulare
Rare: vertij.
Tulburări vasculare
Frecvente: hematom.
Foarte rare: hemoragie severă, hemoragie a plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială.
Tulburări din partea sistemului respirator, torace şi mediastin
Frecvente: epistaxis.
Foarte rare: hemoragii la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie pulmonară), bronhospasm, pneumopatie interstiţială.
Tulburări din partea sistemului gastrointestinal
Frecvente: hemoragie gastrointestinală, diaree, dureri abdominale, dispepsie.
Ocazionale: ulcer gastric sau duodenal, gastrită, vărsături, greaţă, constipaţie, flatulenţă.
Rare: hemoragie retroperitonială.
Foarte rare: hemoragie gastrointestinală şi retroperitonială cu evoluţie letală, pancreatită, colită (inclusiv colită ulceroasă sau limfocitară), stomatită.
Tulburări din partea sistemului hepato-biliar
Foarte rare: insuficienţă hepatică acută, hepatită, teste funcţionale hepatice modificate.
Tulburări ale pielii şi ţesutului subcutanat
Frecvente: echimoze.
Ocazionale: erupţii cutanate, prurit, hemoragii cutanate (purpură).
Foarte rare: dermatită buloasă (necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf), edem angioneurotic, erupţii cutanate eritematoase, urticarie, eczemă, lichen plan.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rare: hemoragii musculo-sceletice (hemartroză), artrită, artralgii, mialgii.
Tulburări din partea sistemului urinar
Ocazionale: hematurie.
Foarte rare: glomerulonefrită, creşterea creatinemiei.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente: sângerare la locul injectării.
Foarte rare: febră.

Contraindicaţii
• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la orice component al preparatului.
• Insuficienţă hepatică severă.
• Stări cu risc crescut de hemoragii, cum ar fi ulcer peptic sau hemoragie intracraniană.

Supradozaj
Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.
Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate ori de câte ori apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului. Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori de COX-2, heparină sau inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa. Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă a clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor.
Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de intervenţie. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastrointestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată). Pacienţii trebuie să informeze medicii şi dentiştii că urmează tratament cu clopidogrel înainte de a fi programaţi pentru orice intervenţie chirurgicală şi înainte de a lua orice nou medicament.
Foarte rar au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament prompt, inclusiv plasmafereză.
Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic.
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi.
De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. De aceea clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi.
Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Acest produs medicamentos conţine lactoză, de aceea el nu poate fi administrat de către pacienţii cu tulburări ereditare rare de tipul intoleranţei la galactoză, deficienţa de lactază sau sindromul de malabsorbţie glucoză-galactoză.
Sarcina şi alăptarea
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.
Nu este cunoscut dacă clopidogrel este excretat prin laptele matern uman. Studii pe animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului în laptele matern. Decizia, dacă să se continue/discontinue alăptarea sau să se continue/discontinue tratamentul ci clopidogrel, trebuie luată luând în considerare efectul benefic al alăptării pentru sugar şi efectul benefic al tratamentului cu clopidogrel pentru femeie.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are influenţă asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a manevra utilaje.

Interacţiuni cu alte medicamente
Warfarină: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu riscul crescut de hemoragii după traumatisme, intervenţii chirurgicale sau alte stări patologice, ce administrează inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa.
Acidul acetilsalicilic (AAS): AAS nu inhibă agregarea plachetară indusă de ADP, dar clopidogrelul potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare indusă de colagen. Totuşi, administrarea concomitentă de clopidogrel şi a AAS 500 mg de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu modifică semnificativ prelungirea timpului de sângerare provocată de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi AAS, ceea ce poate duce la o creşterea riscului de hemoragie. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două produse trebuie efectuată cu precauţie.
Heparină: administrarea concomitentă cu heparina nu modifică inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului hemoragic. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două produse trebuie efectuată cu precauţie.
Trombolitice: inofensivitatea administrării concomitente de clopidogrel, preparate trombolitice fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină.
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen duce la creşterea frecvenţei hemoragiilor gastrointestinale oculte.
Interacţiuni cu alte medicamente:
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19. Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina şi cloramfenicolul.
Inhibitorii pompei de protoni
Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membri acestei clase. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice clinic relevante la administrarea clopidogrelulului cu atenolol, nifedipină sau cu ambele în asociere. Activitatea farmacodinamică a clopidogrelului rămâne practic neschimbată la administrarea concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat indicii farmacocinetici ai digoxinei sau teofilinei. Antiacidele nu influenţează absorbţia clopidogrelului.
La administrarea concomitentă de diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IEC), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice, terapia cu hormoni şi inhibitori GP IIb/IIIa, nu s-au manifestat reacţii adverse semnificative clinic.

Prezentare, ambalaj
Comprimate 75 mg. Câte 20 comprimate în blister. Câte 1, 2 sau 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie din carton.

Păstrare
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura 15-25 °C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Termen de valabilitate
3 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj!

Statutul legal
Se eliberează cu prescripţie medicală.

Data ultimei verificări a textului
Septembrie 2010.

Denumirea şi adresa producătorului
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu 4,
mun. Chişinău, Republica Moldova

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!