DOXORUBICINĂsoluţie injectabilă

DOXORUBICINĂ<span>soluţie injectabilă

DENUMIREA COMERCIALĂ
Doxorubicină

DCI-ul substanţei active
Doxorubicinum

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 ml soluţie injectabilă conţine:
substanţa activă: clorhidrat de doxorubicină – 2 mg;
substanţe auxiliare: clorură de sodiu, acid clorhidric, apă pentru injecţii.

DESCRIEREA PREPARATULUI
Lichid transparent de culoare roşie-oranj.

FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Antibiotice citostatice. Antracicline. L01D B01.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Doxorubicina este un antibiotic citotoxic de tip antraciclinic izolat din culturile de Streptomyces peucetius var. caesius.
Se consideră că efectul citotoxic al doxorubicinei asupra celulelor maligne şi efectele sale toxice asupra diferitor organe sunt legate de acţiunile doxorubicinei de intercalare a bazelor nucleotidice şi de legare la nivelul lipidelor membranare celulare. Intercalarea inhibă replicarea nucleotidelor şi acţiunea ADN şi ARN polimerazelor. Interacţiunea dintre doxorubicină şi topoizomeraza II, care are drept rezultat formarea complexelor ADN clivabile pare să fie un mecanism important al activităţii citotoxice a doxorubicinei.
Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă doxorubicina se distribuie rapid în plasmă şi ţesuturi – deja peste 30 secunde preparatul se determină în ficat, plămâni, inimă şi rinichi. Volumul de distribuţie constituie 20-30 l/kg. Timp de 1 oră după administrare doxorubicina se metabolizează parţial în ficat în metabolitul activ. Nu penetrează bariera hematoencefalică. Timpul de înjumătăţire pentru doxorubicină şi metabolitul său variază de la 20 până la 48 ore. Se elimină cu bila sub formă nemodificată (circa 40% timp de 5 zile) şi pe cale renală sub formă nemodificată şi de metaboliţi (circa 5-12% timp de 5 zile).

INDICAŢII TERAPEUTICE
Leucemia limfoblastică, sarcomul ţesuturilor moi, osteosarcomul, sarcomul Ewing, cancerul mamar, pulmonar, tiroidian, mezoteliomul, timomul malign, cancerul esofagian, gastric, hepatic, pancreatic, al căilor biliare, insulinomul, cancerul hepatocelular, cancerul bazinetului renal şi al ureterelor, cancerul vezicii urinare şi al uretrei, cancerul renal, tumoarea germinală a testiculelor sau ovarelor, cancerul ovarian, tumoarea Wilms, sarcomul Ewing, neuroblastomul, rabdomiosarcomul embrionar, cancerul trompelor uterine, cancerul uterin, sarcomul uterin, cancerul vaginal şi al colului uterin, cancerul prostatei, boala mielomatoasă, limfogranulomatoza, limfomul non-Hodgkin.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
De obicei, doxorubicina este administrată intravenos. În funcţie de situaţie, doxorubicina poate fi administrată şi intravezical sau intra-arterial. Administrarea intravezicală poate fi utilizată în cazul cancerului superficial de vezică urinară, ca şi în profilaxia recurenţelor după rezecţie transuretrală. Calea intra-arterială poate fi utilizată pentru o acţiune locală eficace pentru reducerea intoxicaţiei generale.
Nu se injectează intramuscular sau intratecal.

Administrarea intravenoasă
Doza totală de doxorubicină la o cură de tratament poate să difere în funcţie de regimul terapeutic în cadrul căruia este administrată (de exemplu, dacă este administrată ca agent unic sau în asociere cu alte medicamente citotoxice) şi în funcţie de indicaţia terapeutică.
Doxorubicina trebuie administrată pe aceeaşi linie cu o perfuzie intravenoasă la discreţie (clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%) în nu mai puţin de 3 minute şi nu mai mult de 10 minute, pentru a reduce la minim riscul de tromboză sau extravazare paravenoasă. Nu se recomandă injectarea directă forţată, ca urmare a riscului de extravazare, care poate apărea chiar în prezenţa unui flux de retur adecvat sub aspiraţie pe ac.
Cea mai răspândită schemă de tratament constă în administrarea intravenoasă a preparatului în doză de 60-75 mg/m2 o dată la fiecare 3 săptămâni. Schema alternativă de tratament: câte 20-30 mg/m2 o dată pe săptămână. Se consideră că această schemă de administrare mai rar e însoţită de efecte cardiotoxice.
Doxorubicina poate fi administrată şi în doza de 30 mg/m2 3 zile consecutive cu repetarea curei de tratament fiecare 4 săptămâni. Doza totală de doxorubicină nu trebuie să depăşească 550 mg/m2.
În caz de dereglări ale funcţiei hepatice doza de doxorubicină se reduce în dependenţă de nivelul bilirubinei în ser şi anume:

doxorubicine1

Bolnavilor cu dereglarea funcţiei hematopoietice a măduvei osoase doza de doxorubicină se reduce în dependenţă numărul leucocitelor în sânge şi anume:

doxorubicine2

Bolnavilor cu dereglare funcţiei renale (filtrarea glomerularăLa administrarea combinată a doxorubicinei cu alte remedii antineoplazice doza ei oscilează în limitele 25-50 mg/m2 fiecare 4 săptămâni, dacă ea se administrează în asociere cu preparatele mielosupresoare. Pentru pacienţii, care primesc radioterapie pe regiunea plămânilor şi mediastinului, la fel în cazul combinării doxorubicinei cu ciclofosfanul doza sumară de doxorubicină constituie nu mai mult de 400 mg/m2.

Administrarea intravezicală
Administrarea intravezicală poate fi utilizată pentru tratamentul tumorilor superficiale de vezică urinară sau profilactic în reducerea recurenţelor după rezecţie transuretrală. Se recomandă instilarea a 30-50 mg în 25-50 ml ser fiziologic. În caz de toxicitate locală (cistită chimică), doza se instilează în 50-100 ml ser fiziologic. Pacienţii pot continua tratamentul săptămânal sau lunar.
Doxorubicina trebuie instilată cu ajutorul unui cateter şi reţinută intravezical timp de 1-2 ore. În timpul instilaţiei, pacientul trebuie poziţionat în aşa fel încât să se asigure expunerea optimă a mucoasei vezicale la soluţia cu care vine în contact. Pentru a evita diluarea nedorită cu urină, pacientul trebuie instruit să nu consume lichide timp de 12 ore înaintea instilaţiei. Pacientul trebuie instruit să urineze la finalul instilaţiei.

Administrarea intra-arterială
Doxorubicina a fost administrată şi intra-arterial, în scopul obţinerii unei acţiuni locale intense şi utilizării unor doze cât mai mici la pacienţii cu cancer hepatocelular. Această tehnică este periculoasă, putând determina necroza extinsă a ţesutului perfuzat; de aceea administrarea intra-arterială se face numai de către medici cu experienţă în această tehnică.

REACŢII ADVERSE
Infecţii şi infestări: infecţii, incluzând sepsis/septicemie.
Tumori benigne şi maligne: leucemie limfocitară acută, leucemie mieloidă acută.
Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, anemie, trombocitopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar: anafilaxie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: anorexie, deshidratare, hiperuricemie.
Tulburări oculare: conjunctivită/keratită, hiperlacrimaţie.
Tulburări cardiace: tahicardie sinusală, tahiaritmii, bloc atrioventricular şi de ramură, insuficienţă cardiacă congestivă.
Tulburări vasculare: bufeuri, flebită, tromboflebită, tromboembolism, şoc.
Tulburări gastro-intestinale: greaţă/vărsături, mucozită/stomatită, hiperpigmentarea mucoasei orale, esofagită, durere abdominală, eroziuni gastrice, hemoragii digestive, diaree, colită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: alopecie, toxicitate locală, erupţie cutanată trazitorie/prurit, modificări tegumentare, hiperpigmentare cutanată şi unghială, fotosensibilitate, hipersensibilizare cutanată („reacţia de pseudo-iradiere"), urticarie, eritem acral, eritrodisestezie palmo-plantară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: colorarea în roşu a urinii timp de 1-2 zile după administrare.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului: amenoree, oligospermie, azoospermie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: stare generală alterată/astenie, febră, frisoane.
Investigaţii diagnostice: anomalii ECG, reduceri asimptomatice ale fracţiei de ejecţie a ventricului stâng, modificări ale valorilor concentraţiei plasmatice a transaminazelor.

CONTRAINDICAŢII
- Hipersensibilitate la doxorubicină sau la oricare dintre excipienţi, la alte antracicline sau antracendione;
- deprimare marcată a funcţiei hematopoietice medulare ca urmare a chimioterapiei sau radioterapiei precedente (leucopenie, trombocitopenie, anemie);
- afecţiuni severe ale sistemului cardiovascular (miocardită, infarct miocardic recent, aritmii severe);
- dereglări severe ale funcţiei hepatice (bilirubina > 85,5 µmol/l) şi renale;
- tratamente anterioare cu doze cumulative maxime de doxorubicină şi/sau alte antracicline şi antracendione;
- sarcina şi perioada de alăptare.
Pentru administrarea intravezicală:
- Tumori invazive care au penetrat peretele vezical;
- infecţii urinare;
- cistită.

SUPRADOZAJ
Supradozajul acut cu doxorubicină se manifestă prin afectarea toxică a mucoaselor, leucopenie şi trombocitopenie.
Tratament: bolnavul se spitalizează imediat şi se indică tratament cu antibiotice, se efectuează transfuzie de eritrocite şi trombocite, de rând cu tratamentul simptomatic a leziunilor mucoaselor.
Supradozajul cronic cu doxorubicină, ca rezultat al administrării îndelungate a dozei sumare a preparatului, care depăşeşte 550 mg/m2, în mare măsură creşte riscul cardiomiopatiei şi insuficienţei cardiace ulterioare.
Tratament: digitalice, diuretice şi vasodilatatoare periferice.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE ADMINISTRARE
Doxorubicina trebuie administrată numai sub supravegherea unor medici calificaţi, cu experienţă în administrarea tratamentului citotoxic.
Înainte de a începe tratamentul cu doxorubicină, pacienţii trebuie să nu prezinte manifestări de toxicitate acută (cum sunt stomatita, neutropenia, trombocitopenia şi infecţiile generalizate) consecutive unui tratament anterior cu citotoxice.
Clearance-ul sistemic al doxorubicinei este redus la pacienţii obezi (şi anume, cu greutatea > 130% faţă de greutatea ideală).
Se indică cu precauţie pacienţilor cu afecţiuni cardiace (inclusiv în antecedente), varicelă (inclusiv recent suportată sau după contact cu bolnavi), Herpes zoster, alte boli infecţioase acute, gută sau litiază renală (inclusiv în antecedente), la fel pacienţilor care au urmat radioterapie în regiunea mediastinului sau care au administrat concomitent ciclofosfamidă.

Funcţia cardiacă
Cardiotoxicitatea constituie un risc al tratamentului cu antracicline, care se poate manifesta prin efecte imediate (acute) sau tardive (întârziate).
Cardiotoxicitatea imediată (acută). Cardiotoxicitatea imediată a doxorubicinei se manifestă în principal prin tahicardie sinusală şi/sau anomalii ale electrocardiogramei (ECG ), precum modificări ST-T nespecifice. Au mai fost raportate tahiaritmii, inclusiv contracţii ventriculare premature, tahicardie ventriculară sau bradicardie, precum şi bloc atrioventricular sau de ramură. Aceste efecte nu sunt de obicei predictive pentru apariţia ulterioară a cardiotoxicităţii tardive, au rareori importanţă clinică şi în general nu reprezintă motive de întrerupere a tratamentului cu doxorubicină.
Cardiotoxicitatea tardivă (întârziată). Cardiotoxicitatea tardivă apare de obicei târziu în cursul tratamentului cu doxorubicină sau în interval de 2-3 luni de la terminarea tratamentului, dar au fost raportate şi efecte apărute după mai multe luni sau chiar ani de la terminarea tratamentului. Cardiomiopatia tardivă se manifestă prin reducerea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi/sau semne şi simptome de insuficienţă cardiacă congestivă (ICC), precum dispneea, edemul pulmonar, edeme periferice, cardio- şi hepatomegalia, oliguria, ascita, pleurezia şi ritmul de galop. Au fost raportate şi reacţii subacute, cum sunt pericardita/miocardita ICC care periclitează viaţă este cea mai severă formă de cardiomiopatie indusă de antracicline şi reprezintă fenomenul de toxicitate care limitează doza cumulativă a medicamentului.
Funcţia cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienţii să înceapă tratamentul cu doxorubicină şi monitorizată pe parcursul terapiei, pentru a diminua riscul apariţiei unei insuficienţe cardiace severe. Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS pe parcursul tratamentului, oprind administrarea doxorubicinei la primul semn de disfuncţie. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcţiei cardiace (evaluarea FEVS) este angiografia "multi-gated" cu radionuclizi (MUGA) sau echocardiografia (ECHO). Se recomandă o evaluare cardiacă iniţială prin ECG, însoţită de un examen MUGA sau ECHO, mai ales la pacienţii cu factori de risc pentru cardiotoxicitate crescută. Vor trebui efectuate determinări repetate ale FEVS cu ajutorul MUGA sau ECHO în special când se ating doze mari, cumulative de antraciclină. Tehnica folosită pentru evaluare trebuie să fie aceeaşi pe tot parcursul urmăririi.
Probabilitatea apariţiei ICC, estimată la 1-2% la o doză cumulativă de 300 mg/m2 creşte uşor, până la doza cumulativă de 450-550 mg/m2. După această valoare, riscul ICC creşte rapid şi, de aceea, se recomandă să nu se depăşească doza cumulativă de 550 mg/m2.
Factorii de risc ai cardiotoxicităţii includ boli cardiace active sau latente, radioterapia anterioară sau concomitentă în zona mediastinală/pericardică, tratamentul anterior cu alte antracicline sau antracendione şi folosirea concomitentă de medicamente care inhibă contractilitatea cardiacă. Funcţia cardiacă trebuie atent monitorizată la pacienţii cărora li se administrează doze cumulative mari şi la cei cu factori de risc. Oricum, cardiotoxicitatea la doxorubicină poate apărea la doze cumulative mai mici, cu sau fără factori de risc.
Copiii şi adolescenţii au un risc crescut de a prezenta cardiotoxicitate tardivă după administrarea de doxorubicină. Femeile ar putea avea un risc mai mare decât bărbaţii. Se recomandă evaluarea cardiacă periodică, pentru monitorizarea acestui posibil efect.
Este posibil ca toxicitatea la doxorubicină şi la alte antracicline sau la antracendione să fie aditivă.

Toxicitatea hematologică
Ca şi în cazul altor agenţi citotoxici, doxorubicina poate produce mielosupresie. Parametrii hematologici trebuie evaluaţi înainte şi în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, inclusiv pe baza leucogramei. Manifestarea predominantă a toxicităţii hematologice asociată doxorubicinei şi fenomenul de toxicitate acută care limitează cel mai frecvent doza acestui medicament, este leucopenia şi/sau granulocitopenia (neutropenia) reversibilă, dependentă de doză. În general, aceste manifestări ating un maximum între zilele 10 şi 14 de tratament; de regulă, valorile leucocitelor/neutrofilelor revin la normal până în ziua 21. Mai pot apărea trombocitopenie şi anemie. Consecinţele clinice ale mielosupresiei severe sunt febra, infecţia, sepsisul/septicemia, şocul septic, hemoragia, hipoxia tisulară şi decesul.

Leucemia secundară
La pacienţii trataţi cu antracicline (inclusiv doxorubicină) s-a raportat apariţia leucemiei secundare, cu sau fără o fază preleucemică. Leucemia secundară este mai frecventă atunci când aceste medicamente se administrează în asociere cu agenţi antineoplazici care alterează ADN-ul, când se recurge la radioterapie concomitentă, când pacienţii au fost pre-trataţi cu doze mari de medicamente citotoxice sau când dozele de antracicline au fost crescute. Leucemiile pot avea o perioadă de latenţă de 1 - 3 ani.

Tulburări gastrointestinale
Doxorubicina are efect emetizant. Mucozita/stomatitia apare în general la scurt timp după administrarea medicamentului, iar atunci când este severă, poate progresa în decurs de câteva zile până la ulceraţii de mucoasă. La majoritatea pacienţilor această reacţie adversă dispare până în cea de-a treia săptămână de tratament.

Funcţia hepatică
Eliminarea doxorubicinei se face în principal prin sistemul hepato-biliar. Valorile concentraţiei plasmatice de bilirubină totală trebuie evaluate înainte şi în timpul tratamentului cu doxorubicină. Pacienţii cu valori crescute ale bilirubinei pot avea un clearence scăzut al medicamentului şi o creştere a toxicităţii generale. La aceşti pacienţi se recomandă doze mai mici. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, se contraindică administrarea de doxorubicină.

Tulburări la nivelul locului de injectare
Injectarea într-un vas mic sau injectările repetate în aceeaşi venă pot provoca apariţia flebosclerozei. Respectarea procedurilor recomandate de administrare poate micşora riscul de flebită/tromboflebită la locul de injectare.

Din cauza descompunerii bruşte a celulelor tumorale în timpul tratamentului cu doxorubicină poate să se dezvolte hiperuricemie secundară, care necesită supraveghere şi, la necesitate, tratament.
Doxorubicina se utilizează pe larg în schemele de polichimioterapie complexă, însă el nu trebuie să fie indicat mai devreme decât peste 1 lună după chimioterapia cu alte remedii antineoplazice.
Doxorubicina poate colora urina în roşu timp de 1-2 zile după administrare.
Sarcina şi perioada de alăptare
Administrarea doxorubicinei în perioada sarcinii este contraindicată.
Doxorubicina este excretată în laptele matern. Femeile nu trebuie să alăpteze în cursul tratamentului cu doxorubicină.
Efecte asupra capacităţii de a conduce automobilul sau de a manevra utilaje
În cazul survenirii simptomelor ce afectează viteza reacţiilor psihomotorii în decursul administrării doxorubicinei (slăbiciune, greţuri, vomă etc.) se va evita conducerea automobilului şi manevrarea utilajelor.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
- La administrare concomitentă doxorubicina poate potenţa acţiunea hepatotoxică a 6-mercaptopurinei;
- la administrare doxorubicinei (intravenos timp de 3 zile) în asociere cu citarabina (sub formă de perfuzie timp de 7 zile) sunt descrise cazuri de dezvoltare a colitei necrotice şi complicaţiilor infecţioase grave;
- la administrarea concomitentă a doxorubicinei cu ciclosporina sunt descrise cazuri de dezvoltare a comei şi/sau a convulsiilor;
- doxorubicina este compatibilă cu bleomicina, vinblastina, vincristina, tiofosfamidul, metotrexatul, etopozida, prednizolonul, 5-ftoruracilul şi cisplatina;
- doxorubicina nu se amestecă într-o seringă cu heparina şi 5-ftoruracilul;
- doxorubicina este incompatibil cu eufilina, cefalatina sodică, dexametazona şi hidrocortizonul;
- administrarea concomitentă a doxorubicinei cu ciclofosfanul, mitomicina sau utilizarea lui de rând cu radioterapia mediastinului creşte riscul efectului cardiotoxic;
- la administrarea concomitentă cu streptozocina e posibilă creşterea timpului de înjumătăţire a doxorubicinei.

PREZENTARE, AMBALAJ
Soluţie injectabilă 2 mg/ml câte 5 ml în flacoane. Câte 1 sau 5 flacoane plasate împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura 2-8ºC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE
1,5 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Aprilie 2010.

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu, 4
mun. Chişinău, Republica Moldova

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!