IZONIAZIDĂsoluţie injectabilă

IZONIAZIDĂ<span>soluţie injectabilă

DENUMIREA COMERCIALĂ
Izoniazida

DCI-ul substanţei active
Isoniazidum

COMPOZIŢIA 
1ml substanta contine:
substanta actiuva: izoniazida 100 mg
excipienti: Apa pentru injectii.

 

IZONIAZIDĂ

soluţie injectabilă

 

Denumirea comercială

Izoniazidă

 

DCI-ul substanţei active

Isoniazidum

 

 

forma farmaceutică

Soluţie injectabilă.

 

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

Soluţie transparentă, incoloră sau galbenă-deschisă.

 

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC

Preparate pentru tratamentul tuberculozei, hidrazide, J04AC01.

 

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

Izoniazida este hidrazida acidului izonicotinic având o structură similară piridoxinei (vitamina B6) şi o acţiune micobactericidă selectivă şi intensă, pe bacili intracelulari şi extracelulari aflaţi în diviziune. Acţionează prin inhibarea sintezei unor acizi graşi cu lanţ lung (acizi micolici), precursori ai acidului izonicotinic, componenta esenţială a peretelui micobacteriilor. Izoniazida este un promedicament, fiind activată de KatG, o peroxidază micobacteriană. Datorită frecvenţei mari de apariţie a bacililor rezistenţi în condiţiile tratamentului unic cu izoniazidă, aceasta se administrează în scheme polichimioterapice.

Izoniazida nu prezintă o acţiune antibacteriană semnificativă împotriva microorganismelor, cu excepţia micobacteriilor.

Prevalenţa rezistenţei bacteriene dobândite poate varia în funcţie de zona geografică şi de timp pentru anumite specii.

Specii sensibile: Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium tuberculosis.

Specii moderat sensibile: Mycobacterium kansasii.

Specii rezistente: micobacterii atipice, cu excepţia Mycobacterium kansasii.

Proprietăţi farmacocinetice

Distribuţie. La administrarea parenterală izoniazida se distribuie bine în ţesuturi, organe, salivă, spută, fecale, la nivel intestinal, la nivel cerebro-spinal, peritoneal şi pleural.

Izoniazida se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice, iar excreţia în laptele matern a fost demonstrată de concentraţiile echivalente cu concentraţiile plasmatice materne, ceea ce corespunde unei ingestii cotidiene de către sugar a 5 mg de izoniazidă (corespunzător unei jumătăţi din doza terapeutică a copilului).

Metabolizare. Izoniazida este metabolizată în special prin acetilare în acetilizoniazidă. Procesul de acetilare al izoniazidei prezintă determinism genetic (există acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi). Timpul de înjumătăţire plasmatică poate varia, în aceste condiţii, între 1-6 ore. Determinarea vitezei acetilării permite administrarea fiecărui pacient a celei mai mici doze active: această doză este de 3 mg/kg pentru acetilatorii lenţi şi de 6 mg/kg pentru acetilatorii rapizi.

Izoniazida se leagă în proporţie de 4-30 % de proteinele plasmatice.

Acetilizoniazida este hidrolizată şi apoi parţial transformată într-un metabolit instabil. Acest metabolit este responsabil de hepatotoxicitatea izoniazidei.

Excreţie. Se face sub formă activă în proporţie de 10-30 % (acetilare rapidă sau lentă) în urină, iar sub formă metabolizată prin bilă.

 

INDICAŢII TERAPEUTICE

Tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare în asociere cu alte tuberculostatice.

Tratamentul primo-infecţiei tuberculoase simptomatice.

Tratamentul infecţiilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinată prin concentraţia minimă inhibitorie). Acest tratament se bazează pe o asociere de antibiotice active.

Profilaxia tuberculozei.

Profilaxia secundară la copii şi adolescenţi asimptomatici cu test cutanat tuberculinic pozitiv.

 

DOZE  ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Izoniaziada este administrată intramuscular, intravenos, prin inhalare, intracavernos.

Doza intravenoasă nictemerală este de: 200-300 mg pentru adulți, pentru copii - 100-300 mg (10-20 mg/kg/greutate corporală), pentru sugari de 3-5 mg/kg, dar nu mai mult de 10 mg/kg greutate corporală/noapte. Administrată intravenos ca solutie de 25 mg/ml-100 mg/ml (dacă este necesar, medicamentul este diluat cu apă pentru injecții sau de clorură de sodiu 0,9%) timp de 30-60 de secunde o dată pe zi. Perioada tratamentului depinde de eficacitatea si tolerabilitatea tratamentului de 30-150 injecții. În scopul de a preveni efectele adverse la administrarea  intravenosă  a izoniazidei se folosește vitamina B6 (piridoxina) și acidul glutamic. Piridoxina se administrează intramuscular (100-125 mg) la 30 minute după izoniazidă sau intern cîte 60-100 mg la fiecare 2 ore după administrarea intravenoasă de izoniazidă. Acidul glutamic este administrat o dată în zi cîte 1- 1,5 g. La administrarea intravenoasă a preparatului trebuie să se respecte regimul de pat pentru 1-1,5 ore.

Intramuscular la adulți și copii se administrează sub formă de  soluție nediluată   de 100 mg/ml  de izoniazidă cîte 5-12 mg/kg pe zi, 1 data pe zi, timp de 2-5 luni. Pentru a reduce efectele secundare cu această metodă de administrare în același timp cu introducerea de izoniazidă se administraeză intern cite 60-100 mg piridoxină (poate fi, de asemenea, administrat intramuscular la 30 minute după izoniazidă cu doza de 100-125 mg/kg).

Inhalarea de izoniazidă se administraeză  - 1-2 administrări/zi cu soluție nediluată de 100 mg/ml. Doza zilnică - 0.005-0.01 g (5-10 mg)/kg greutate corporală. Inhalarea se efectuiază zilnic timp de 1-6 luni.

Pacienților cu forme fibro-cavernoase și cavernoase de tuberculoză activă în perioada preoperatorie este prescrisă soluție nediluată de 100 mg/ml de izoniazidă cu doză zilnică de 10-15 mg/kg, 1 dată pe zi. Se administrează în principal prin adminidtrarea intracavernoasă prin instilații intratraheale .

Doza maximă zilnică și cura de tratament se stabilește în funcție de natura și forma de boala, gradul de inactivare și de toleranță a pacientului la izoniazidă.

 

 

REACŢII ADVERSE

Frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse la isoniazida nu este definită. Cele mai frecvente reacţii adverse sunt cele la nivelul sistemului nervos şi cele hepatice.

 

Tulburări hematologice şi limfatice: poate să apară agranulocitoză, anemie (aplastică, hemolitică, sideroblastică), trombocitopenie, eozinofilie, limfadenopatie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: hiperglicemie, acidoză metabolică, deficit de piridoxină.

Tulburări endocrine: ginecomastie.

Tulburări psihice: la pacienţii susceptibili, în special în cazul asocierii de etionamidă, pot să apară accese maniacale, delir acut sau depresie.

Tulburări ale sistemului nervos: neurotoxicitate, datorită deficitului de piridoxină şi care se poate manifesta prin: neuropatie periferică (parestezii distale, în special la subnutriţi, la alcoolici sau la acetilatorii lenţi), nevrite, slăbiciune musculară, hiperreflexie, tulburări neuropsihice (hiperreactivitate, euforie, insomnie), convulsii. Neuropatia periferică este în general corelată cu doza, la o doză zilnică de 10 mg pe zi incidenţa este de 10-20%).

Tulburări oculare: vedere înceţoşată, scăderea acuităţii vizuale, nevrită şi atrofie optică.

Tulburări cardiace: palpitaţii, tahicardie.

Tulburări vasculare: hipertensiune arterială,vasculită.

Tulburări gastrointestinale: anorexie, greaţă, vărsături, dureri epigastrice, constipaţie.

Tulburări hepatobiliare: a fost observată creşterea relativ frecventă a valorilor serice ale transaminazelor (creştere moderată în 10-20% din cazuri), precum şi cazuri rare de hepatită acută (cu sau fără icter), unele cazuri chiar severe. Hepatotoxicitatea este crescută în urma asocierii cu rifampicină (printr-un mecanism de inducţie enzimatică) sau cu pirazinamidă. Şi alte medicamente inductoare enzimatice pot avea acelaşi efect (barbiturice). S-au mai raportat hiperbilirubinemie, bilirubinurie, icter.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: eritem, erupţii cutanate tranzitorii (morbiliforme, maculopapulare, pruriginoase sau exfoliative), acnee, sindrom lupic.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: mialgii, artralgii, sindrom reumatoid.

Tulburări renale şi ale căilor urinare: disurie.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: febră.

 

CONTRAINDICAŢII

Hipersensibilitate la izoniazidă sau la oricare dintre excipienţi. Insuficienţă hepatică severă sau semne clinice şi biologice de hepatită activă.

Epilepsie și alte patalogii cu sindrom convulsiv, psihoze, poliomielita, hepatită toxică, ateroscleroză. Perioada de alăptare la sîn. Este contraindicată administrarea izoniazidei cu doza mai mare de 10 mg/kg/corp în perioada de graviditate.

 

SUPRADOZAJ

Doza letală maximă este 200 mg/kg.

Absorbţia unor doze mari de izoniazidă determină simptome precum greaţă, vărsături, vertij, tulburări vizuale, halucinaţii, în intervalul a 30-180 minute. Se poate instala şi comă convulsivă, cu anoxie care poate fi letală.
În cazul supradozajului se poate instala acidoză metabolică, cetonurie şi hiperglicemie.

Tratamentul supradozajului necesită internare într-un centru specializat: corectarea acidozei, resuscitare cardio-respiratorie, administrare de anticonvulsivante şi de doze mari de piridoxină. În cazurile severe, pacienţii pot fi hemodializaţi.

 

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE 

Datorită efectului hepatotoxic al izoniazidei (în special în primele trei luni de tratament şi în asociere cu rifampicină şi pirazinamidă), se recomandă monitorizarea periodică a funcţiilor hepatice (teste de citoliză), săptămânal în prima lună, apoi lunar în timpul tratamentului. O creştere moderată a valorilor transaminazelor (de 5 x valoarea normală), se impune întreruperea imediată a tratamentului până la normalizarea rezultatului probelor biologice, după care se reia tratamentul antituberculos. Atitudinea terapeutică trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Se recomandă administrarea tratamentului sub directă supraveghere medicală pe toata durata acestuia. La pacienţii cu insuficienţă hepatică se recomandă doze mai mici decât cele uzuale.

Datorită riscului de apariţie a neuropatiei periferice se recomandă examinare neurologică periodică şi administrarea cu prudenţă în special la pacienţii alcoolici. La pacienţii cărora li se administrează concomitent stavudină, există un risc crescut de neuropatie periferică.

În insuficienţa renală severă este necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei.

În cazul supradozajului sau la pacienţi acetilatori lenţi, izoniazida poate determina convulsii. Se recomandă supravegherea şi administrarea de anticonvulsivante.

Administrarea izoniazidei trebuie atent monitorizată la pacienţii cu boală hepatică cronică curentă sau disfuncţie renală severă.

În cazul tratamentului cu izoniazidă pot să apară hepatite severe, uneori letale, chiar după mai multe luni de tratament. Riscul dezvoltării hepatitei este corelat cu vârsta. De aceea pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele prodromale ale hepatitei, cum sunt fatigabilitate, slăbiciune, stare generală de rău, anorexie, greaţă sau vărsături. Dacă apar aceste simptome sau se constată semne sugestive de afectare hepatică, tratamentul cu izoniazidă trebuie întrerupt, deoarece s-a raportat că utilizarea în continuare a medicamentului determină o formă mai severă de afectare hepatică.

Deoarece la pacienţii cu vârsta peste 35 ani, există o frecvenţă mai mare de apariţie a hepatitei asociate izoniazidei, la acest grup de vârstă, trebuie efectuată o determinare iniţială a transaminazelor, apoi, cel puţin o dată pe lună în cursul tratamentului. Alţi factori asociaţi cu o creştere a riscului de hepatită includ consumul zilnic de alcool etilic, boală hepatică cronică, utilizarea de droguri cu administrare intravenoasă, sexul feminin şi apartenenţa la rasa negroidă.

În timpul tratamentului cu izoniazidă, se recomandă prudenţă la pacienţi vârstnici, malnutriţi, copii alăptaţi la sân, copii cu dietă carenţială proteică, pacienţi cu afecţiuni care predispun la neuropatii, care pot necesita suplimentarea tratamentului cu vitamina B6.

Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare

Nu există studii clinice controlate privind administrarea izoniazidei în timpul sarcinii. În timpul sarcinii, la femeile cu tuberculoză, se administrează medicamentele antituberculoase esenţiale (deci şi izoniazidă), exceptând streptomicină. Gravidei i se va administra 10-20 mg piridoxină pe zi. Instituirea tratamentului antituberculos nu reprezintă o indicaţie pentru avortul terapeutic. Nou-născutului i se va administra în mod profilactic izoniazidă timp de cel puţin trei luni după momentul vindecării mamei. Vaccinarea BCG a nou-născutului trebuie amânată până după terminarea chimioprofilaxiei. Nou-născutului i se va administra piridoxină.

Izoniazida se excretă în lapte. Alăptarea este permisă, mama neîntrerupând tratamentul antituberculos.

Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje  

Nu s-au raportat cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul apariţiei reacţiilor neurologice trebuie manifestată  prudenţă.

 

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACȚIUNI

Deoarece izoniazida are o oarecare activitate inhibitorie a monoaminooxidazei, pot să apară interacţiuni cu alimente care conţin tiramină (brânză, vin roşu). De asemenea poate fi inhibată diaminooxidaza, determinând astfel un răspuns exagerat (de exemplu, cefalee, hiperhidroză, palpitaţii, eritem facial tranzitor, hipotensiune arterială) la alimente conţinând histamină (de exemplu peşte săritor, ton, alţi peşti tropicali). Pacienţii cărora li se administrează izoniazidă trebuie să evite alimentele care conţin tiramină şi histamină.

Asocierea izoniazidei cu pirazinamidă determină creşterea hepatotoxicităţii izoniazidei. Este necesară monitorizarea clinică şi biologică a funcţiei hepatice. În cazul apariţiei hepatitei trebuie întreruptă administrarea izoniazidei. Aceleaşi efecte le pot avea şi medicamentele cu rol de inductori enzimatici (de exemplu rifampicina, barbituricele).

Administrarea concomitentă de etionamidă şi izoniazidă a crescut concentraţia serică a izoniazidei atât la acetilatorii rapizi cât şi la cei lenţi. Dacă administrarea concomitentă este extrem de necesară se va administra suplimentar piridoxină şi reacţiile adverse ale izoniazidei trebuie monitorizate (nevrită periferică, hepatotoxicitate, encefalopatie).

Nu se recomandă administrarea izoniazidei în asociere cu carbamazepină (determină creşterea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei cu semne de supradozaj în urma inhibării metabolizării hepatice a carbamazepinei) sau cu disulfiram (tulburări de comportament şi de coordonare).

Izoniazida creşte efectul fenitoinei şi de asemenea inhibă metabolizarea primidonei.

Sărurile şi hidroxidul de aluminiu scad absorbţia digestivă a izoniazidei. Se recomandă un interval de cel puţin 2 ore între administrarea acestora şi izoniazidă.

Anestezicele volatile halogenate favorizează efectul hepatotoxic al izoniazidei, datorită formării în cantităţi mari a metaboliţilor toxici ai izoniazidei. În cazul unor intervenţii chirurgicale programate, se întrerupe cu prudenţă tratamentul cu izoniazidă cu o săptămână înaintea intervenţiei şi nu se reia decât după 15 zile.

Glucocorticoizii scad concentraţia plasmatică a izoniazidei. Mecanismul invocat este creşterea metabolizării hepatice a izoniazidei şi scăderea metabolizării glucocorticoizilor.

Izoniazida determină scăderea concentraţiei plasmatice a ketoconazolului. Intervalul dintre administrarea celor două antibiotice trebuie să fie de cel puţin 12 ore. Eventual, se va supraveghea concentraţia plasmatică a ketoconazolului şi se vor ajusta dozele.

Asocierea izoniazidei cu stavudină creşte riscul apariţiei neuropatiei periferice, prin cumularea reacţiilor adverse.

La unii pacienţi, în timpul administrării în asociere a izoniazidei cu etionamidă, pot să apară accese maniacale, delir acut sau depresie.

Consumul de alcool etilic în timpul tratamentului cu izoniazidă creşte riscul afectării hepatice.

 

PREZENTARE, AMBALAJ

Soluţie injectabilă 100 mg/ml, câte 5 ml în fiole. Câte  10 fiole împreună cu instrucțiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.

 

PĂSTRARE

A se păstra la frigider (2-8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalaj original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!

 

TERMEN DE VALABILITATE

3 ani.

A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj!

 

Statutul legal

Cu prescripţie medicală.

 

DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI

Aprilie 2013.

 

 

DEȚINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Balkan Pharmaceuticals SRL, SC, Republica Moldova.

 

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI       

SC Balkan Pharmaceuticals SRL,

str. N. Grădescu 4,

mun. Chişinău,  Republica Moldova

 

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a

Agenţiei Medicamentului și Dispozitivelor Medicale (tel. 022-88-43-38)