LETROZOLcomprimate

LETROZOL<span>comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Letrozol

DCI-ul substanţei active
Letrozolum

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 comprimat conţine:
substanţa activă: letrozol 2,5 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu, Kollidon CL (crospovidonă), colorant FD&C Yellow nr. 6, ludipress (lactoză, povidonă, crospovidonă).

DESCRIEREA PREPARATULUI
Comprimate de culoare oranj, de formă pătrată, structura compactă şi omogenă, cu o linie de divizare şi imprimare „BP" pe una din feţe, cu muchii teşite, suprafaţa laterală cu margini rotunjite. Se admite o marmorare pe suprafaţa comprimatelor.

FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Antagonist hormonal. Inhibitor enzimatic. L02B G04.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Letrozolul este un preparat antitumoral din grupa inhibitorilor nesteroizi ai aromatazei (inhibitor al sintezei estrogenilor).
Cancerul mamar diseminat în menopauză poate fi estrogen dependent. La această vârstă androgenii (în primul rând androstendionul şi testosteronul) sunt sursa principală de estrogeni. În cazurile când creşterea tumorii depinde de prezenţa estrogenilor înlăturarea acţiunii stimulatoare poate fi o metodă de inhibare a dezvoltării sau progresării cancerului mamar. La femei în menopauză estrogenii se formează preponderent cu participarea aromatazei, enzimă ce transformă androgenii endogeni în estronă şi estradiol. Prin inhibarea selectivă a aromatazei se poate asigura blocarea biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi tumoral. Letrozolul este un inhibitor nesteorid cu o selectivitate înaltă (mai superioară ca la fadrozol, anastrozol etc.) faţă de aromatază. Preparatul inhibă aromataza prin cuplarea concurentă cu fierul hemului citocromului P-450 cu diminuarea sintezei estrogenilor în ţesuturi. La femeile sănătoase în menopauză doze unice de letrozol de 0,1; 0,4 şi 2,5 mg reduce nivelul estronei şi estradiolului în ser (în comparaţie cu datele iniţiale) cu 75%, 78% şi 78% corespunzător cu un efect maxim peste 2-3 zile. La pacientele în menopauză cu cancer mamar diseminat utilizarea zilnică a letrozolului în doze de la 0,1 mg până la 5 mg contribuie la micşorarea nivelului estronei şi estronei sulfat în plasmă cu 75-95% faţă de nivelul iniţial. La administrarea preparatului în doze de 0,5 mg şi mai mult în majoritatea cazurilor concentraţia estronei şi estronei sulfat era mai mică decât pragul sensibilităţii metodei de determinare a hormonilor, ce ne relevă despre o inhibarea marcată a sintezei estrogenilor. Supresia estrogenilor se menţinea pe tot parcursul tratamentului. Dereglarea sintezei hormonilor steroidieni în suprarenale nu s-a constatat. Tratamentul cu letrozol în dozele 0,1-5 mg/zi nu a remarcat modificări esenţiale ale conţinutului cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxiprogesteronului, ACTH, reninei în plasmă la femeile în menopauză. Efectuarea testului de stimulare cu ACTH peste 6 şi 12 săptămâni de tratament cu letrozol în doze 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 şi 5 mg/zi nu a elucidat careva modificări ale sintezei aldosteronului şi cortizolului. Astfel nu va fi necesară o suplimentare de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.
La femeile sănătoase în menopauză utilizarea unor doze unice de letrozol de 0,1; 0,5 şi 2,5 mg nu a detectat perturbări ale concentraţiei androgenilor (androstendionului şi testosteronului) în plasmă. Date similare au fost constatat şi la pacientele în menopauză ce administrau letrozol în doze de la 0,1 la 5 mg/zi. Aceste date ne relevă că la blocada sintezei estrogenilor nu are loc acumularea androgenilor, predecesorii estrogenilor. La bolnavele ce administrau letrozol nu s-au determinat modificări ale concentraţiei hormonului luteinizant şi foliculostimulant în plasmă, precum şi a nivelului hormonului tireotrop, tiroxinei şi triiodtironinei, ce ne relevă despre absenţa dereglării funcţiei glandei tiroide.

Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia. Letrozolul se absoarbe rapid şi aproape complet din tractul gastrointestinal, biodisponibilitatea constituie 99,9%. Alimentele scad nesemnificativ viteza absorbţiei, deşi nivelul absorbţiei letrozolului nu se modifică. Letrozolul poate fi administrat independent de mese.
Distribuţia. Fixarea de proteinele plasmatice constituie 60% (preponderent de albumină). Concentraţia letrozolului în eritrocite constituie aproximativ 80% din concentraţia lui în plasma sanguină. După administrarea zilnică de 2,5 mg letrozol concentraţia stabilă se obţinea de la 2 până la 6 săptămâni, care este mai mare de 7 ori decât după administrarea unică a aceleiaşi doze. Letrozolul rapid şi pe larg se distribuie în ţesuturi.
Metabolismul. Letrozolul se supune metabolizării cu formarea compusului carbinolonic farmacologic inactiv. Transformarea letrozolului în metaboliţi se realizează sub acţiunea izoenzimelor 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450. La persoanele cu afectare moderată a funcţiei hepatice indicii medii a suprafeţei sub curbă „concentraţie – timp" (AUC) au fost mai mari cu 37%, decât la persoane sănătoase, dar se menţineau în diapazonul indicilor înregistraţi la persoane fără afectarea funcţiei hepatice.
Eliminarea. Perioada de înjumătăţire din plasma sanguină constituie aproximativ 2 zile. Se elimină cu urina şi masele fecale.
Nu s-a determinat nici o influenţă a afectării funcţiei renale (clearance-ul creatininei 20-50 ml/min) sau a afectării funcţiei hepatice asupra concentraţiei letrozolului în plasmă.
Farmacocinetica letrozolului nu depinde de vârstă.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Preparat de prima linie în tratamentul cancerului mamar la femei în perioada postmenopauză.
Tratamentul cancerului difuz al glandei mamare la femei în perioada postmenopauză (naturală sau indusă artificial), care au fost supuse tratamentului cu antiestrogeni.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
În formele diseminate ale cancerului difuz al glandei mamare la femei în postmenopauză (adulte şi de vârsta înaintată) doza recomandată de letrozol constituie 2,5 mg o dată pe zi, zilnic. Terapia se prelungeşte până la apariţia semnelor de progresie a maladiei.
Nu este necesară corecţia dozei la pacientele de vârstă înaintată.
La pacientele cu afectarea funcţiei hepatice sau renale (clearance-ul creatininei ≥10 ml/min) nu este necesară corecţia dozei preparatului.
Preparatul nu se administrează la copii.

REACŢII ADVERSE
Efectele nedorite sunt slab sau moderat exprimate. Reacţii severe, care necesită întreruperea tratamentului, au fost înregistrate în cazuri rare. Multiple efecte nedorite pot fi determinate atât de maladia de bază, cât şi de consecinţa farmacologică a deficitului de estrogeni (de ex., bufeuri, subţierea părului).
La administrarea preparatului sunt posibile următoarele reacţii adverse:
Maladii infecţioase: ocazional – infecţiile sistemului urinar.
Din partea tumorii: ocazional – durere în regiunea tumorii.
Din partea sistemului hematopoetic: ocazional – leucopenie.
Dereglări metabolice: frecvent – anorexie, creşterea poftei de mâncare; ocazional – hipercolesterolemie, edeme.
Dereglări psihice: ocazional – depresie, nelinişte.
Dereglări neurologice: frecvent – cefalee, vertij; ocazional – somnolenţă, insomnie, înrăutăţirea memoriei, disestezii, dereglări ale gustului; rar – dereglări cerebro-vasculare.
Dereglări oftalmice: ocazional – cataractă, iritare oculară, vedere înceţoşată.
Din partea sistemului cardiovascular: ocazional – palpitaţii, tahicardie, tromboflebită; rar – hipertensiune arterială, embolia arterei pulmonare, tromboză arterială, infarct.
Din partea sistemului respirator: rar – dispnee.
Din partea tractului gastrointestinal: frecvent – greaţă, vomă, dispepsie, constipaţie, diaree; ocazional – dureri în abdomen, stomatită, xerostomie, creşterea enzimelor hepatice.
Reacţii dermatologice: frecvent – alopecie, hiperhidroză, erupţii cutanate; ocazional – prurit, xerodermie, urticarie.
Din partea sistemului musculoscheletal: frecvent – mialgii, dureri în oase, artralgii, artrită.
Din partea sistemului urinar: ocazional – polakiurie.
Din partea sistemului reproductiv: ocazional – hemoragii vaginale, eliminări, uscăciunea vaginului, dureri ale glandei mamare.
Manifestări generale: foarte frecvent – bufeuri; frecvent – oboseală, edeme periferice, creşterea masei corporal; ocazional – hipertermie, uscăciunea mucoaselor, sete, scăderea masei corporale.

CONTRAINDICAŢII
Letrozolul este contraindicat:
- femeilor cu statut endocrin, caracteristic pentru perioada premenopauză;
- în sarcină şi perioada de alăptare;
- în caz de hipersensibilitate la componentele preparatului.

SUPRADOZAJ
Nu sunt cazuri de supradozare. Nu sunt cunoscute şi metode specifice de tratament în caz de supradozare, terapia trebuie să fie simptomatică şi de întreţinere.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Nu sunt date despre administrarea letrozolului pacientelor cu clearance-ul creatininei Preparatul nu se administrează la copii.
Efecte asupra abilităţii de a conduce autovehicule sau de a manevra utilaje.
E puţin probabil că letrozolul va influenţa abilitatea pacientelor de a conduce autovehicule sau de a manevra utilaje. Dar, deoarece pe parcursul tratamentului s-a înregistrat slăbiciune generală şi vertij, este necesar de preîntâmpinat pacientele, că aceasta poate afecta capacitatea de a conduce autovehicule sau manevra utilaje.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
La administrarea concomitentă a letrozolului cu cimetidina şi warfarina nu s-au înregistrat interacţiuni clinic importante. La fel nu s-au înregistrat interacţiuni clinic semnificative ale letrozolului cu alte preparate frecvent administrate.
În timpul prezent nu sunt date despre administrarea letrozoluluiîn asociere cu alte remedii antineoplazice.
Letrozolul in vitro inhibă activitatea izoenzimelor citocromului P450 – 2A6 şi 2C19 (moderat). Izoenzima CYP2A6 nu prezintă un rol semnificativ în metabolismul preparatelor medicamentoase. Studiile in vitro au demonstrat, că letrozolul administrat în concentraţii de 100 ori mai mari decât concentraţia stabilă în plasmă, nu posedă capacitatea de a inhiba semnificativ metabolismul diazepamului (substrat pentru CYP2C19). Deci, interacţiuni clinic importante cu CYP2C19 sunt puţin probabile. Totuşi, trebuie cu precauţie de administrat concomitent letrozolul cu preparatele, care se metabolizează cu prioritate în prezenţa izoenzimelor enumerate şi cu un indice terapeutic mic.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 2,5 mg.
Câte 10 sau 20 comprimate în blistere. Câte 1, 2 sau 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie pliantă de carton.
Câte 5, 15, 25, 50, 100, 500 comprimate în sachete.
Câte 5, 15, 25, 50, 100 comprimate în flacoane.

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat şi ferit de lumină, la temperatura de 15-25°C.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani. A nu se utiliza după expirarea termenului de valabilitate, indicat pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Se eliberează cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Noiembrie 2008

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL
str. Grădescu, 4
mun. Chişinău, Republica Moldova

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!