MERCAPTOPURINĂcomprimate

MERCAPTOPURINĂ<span>comprimate

DENUMIREA COMERCIALĂ
Mercaptopurină

DCI-ul substanţei active
Mercaptopurinum

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 comprimat conţine:
substanţă activă: mercaptopurină 50 mg;
substanţe auxiliare: stearat de magneziu, Ludipress® (lactoză, povidonă, crospovidonă).

DESCRIEREA PREPARATULUI
Comprimate de culoare albă sau albă cu nuanţă gălbuie, de formă pătrată, suprafaţa superioară şi inferioară plată, margini teşite, cu o linie de divizare pe una din feţe şi gravarea „BP", suprafaţa laterală cu margini rotunjite.

FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Antineoplazice şi imunomodulatoare, antimetaboliţi, analogi ai bazelor purinice, L01B B02.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Mercaptopurina este analogul sulfidril al bazei purinice hipoxantina şi acţionează ca un antimetabolit citotoxic.
Mercaptopurina este un precursor inactiv care acţionează ca un antagonist purinic, dar necesită preluarea celulară şi anabolismul intracelular la nucleotide tioguaninice pentru a-şi exprima citotoxicitatea.
Metaboliţii mercaptopurinei inhibă sinteza de novo a purinei şi interconversia nucleotidelor purinice. Tioguanina este de asemenea încorporată în acizi nucleici şi aceasta contribuie la efectele citotoxice ale medicamentului.
Mercaptopurina este convertită în nucleotide active tioguaninice de către enzima hipoxantinguaninfosforiboziltransferaza. Conversia mercaptopurinei în nucleotide active tioguaninice este un proces etapizat. Mercaptopurina poate sa fie de asemenea metilată de către enzima tiopurinmetiltransferaza pentru a forma nucleotide S-metilate, care sunt de asemenea citotoxice. În rezultat are loc dereglarea ciclului mitotic (faza-S), în special la nivelul celulelor cu proliferare intensă – celulele hematopoetice şi tumorale, inhibarea creşterii neoformaţiunilor maligne şi manifestarea efectului citotoxic.
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţia mercaptopurinei din tractul gastrointestinal este variabilă şi incompletă (circa 50%). Se leagă de proteinele plasmatice în raport de 19%. Traversează rău bariera hematoencefalică şi se regăseşte în cantităţi neînsemnate în lichidul cefalorahidian. Se metabolizează în ficat (activare şi catabolizare); scindarea are loc cu participarea xantinoxidazei. Se elimină pe cale renală sub formă nemodificată (7-39%) şi sub formă de metaboliţi (acid tiouric care se formează în rezultatul oxidării primare cu participarea xantinoxidazei şi tiopurine metilate).
Efectul farmacologic, în mare măsură, este determinat de metaboliţi. După administrarea orală, circa 46% din doză se elimină cu urina în primele 24 ore, iar metaboliţii în urină se depistează chiar în primele 2 ore. Metaboliţii se determină în urină timp de câteva săptămâni după sistarea tratamentului
Timpul de înjumătăţire este trifazic: 45 min., 2,5 ore şi 10 ore. Hemodializa nu este eficientă pentru reducerea toxicităţii mercaptopurinei, din cauza metabolizării rapide în derivaţi intracelulari activi.

INDICAŢII TERAPEUTICE
- Leucemia limfoblastică acută;
- leucemia mieloblastică acută (inclusiv leucemia mielocitară acută);
- leucemia mieloblastică cronică (pentru inducerea remisiunii şi terapia de menţinere);
- leucemia granulocitară cronică.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Intern. Regimul de dozare este individualizat.
Pentru adulţi şi copii, doza uzuală este de 2,5 mg/kg/zi sau 50-75 mg/m2 suprafaţă corp/zi. Doza ulterioară va fi ajustată în funcţie de efectul clinic şi starea hematopoetică a măduvei osoase a pacientului. Este posibilă creşterea dozei până la 5 mg/kg/zi (însă nu mai mult) timp de 4 săptămâni.
Doza de menţinere:1,5-2,5 mg/kg/zi.
La pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală doza preparatului se va reduce. La administrarea concomitentă cu alopurinol (300-600 mg/zi) se va administra doar 1/3 -1/4 din doza uzuală de mercaptopurină (are loc reducerea metabolizării pe contul blocării xantinoxidazei).
Doza nictemerală se administrează de obicei într-o singură priză. Mercaptopurina poate fi administrată în combinaţie cu alţi agenţi chimioterapici.

REACŢII ADVERSE
Pentru aprecierea frecvenţei diferitor reacţii adverse se utilizează următoarele criterii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 – Din partea sistemului limfatic şi hematopoetic: foarte frecvente – supresia măduvei osoase, leucopenia şi trombocitopenia.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: ocazionale – anorexia.
Din partea tractului gastrointestinal: frecvente – greaţă, vomă, pancreatită în populaţia cu boli inflamatorii intestinale; rare – ulceraţii orale; foarte rare – ulceraţii intestinale
Din partea sistemului hepatobiliar: frecvente – stază biliară, hepatotoxicitate; rare – necroză hepatică.
Incidenţa hepatotoxicităţii variază considerabil şi poate să apară la orice doză, dar mai frecvent atunci când este depăşită doza recomandată de 2,5 mg/kg sau 75 mg/m2 suprafaţă corporală. Monitorizarea funcţiei hepatice poate permite detectarea timpurie a hepatotoxicităţii. Aceasta este de obicei reversibilă dacă terapia cu mercaptopurină este oprită suficient de rapid înainte ca să apară afectarea severă a ficatului.
Din partea tegumentelor şi ţesutului subcutanat: rare – erupţii cutanate, alopecie.
Din partea sistemului reproductiv şi glandele mamare: foarte rare – oligospermie tranzitorie.
Afecţiuni generale: rare – febră medicamentoasă.

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la componentele preparatului, sarcina şi perioada de lactaţie.

SUPRADOZAJ
Simptome: timpurii – anorexie, greaţă, vomă, diaree; tardive – mielosupresie, disfuncţie hepatică, gastroenterită.
Riscul de supradozare creşte la administrarea concomitentă de alopurinol.
Tratament: simptomatic (nu există un antagonist eficient, hemodializa practic nu este eficientă). În primele 60 min. după supradozare poate fi administrat cărbunele activat.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Contraindicaţii relative: mielosupresie (nr. de leucocite sub 3x109/l, nr. de trombocite sub 100x109/l), infecţii virale (inclusiv varicelă, herpes Zoster), bacteriene şi fungice, insuficienţa renală şi/sau hepatică, hiperuricemie, gută sau nefrolitiază (în antecedente), vârsta sub 2 ani.
Mercaptopurina se va administra cu precauţie la: pacienţii vârstnici şi copii (necesită reducerea dozelor), pacienţi care anterior au fost supuşi radio- şi chimioterapiei, pacienţii cu tumori renale, în insuficienţa hepatică şi renală.
Mercaptopurina este un agent citotoxic activ care se administrează numai sub supravegherea unui medic experimentat în administrarea unor asemenea agenţi.
Deoarece mercaptopurina este un agent puternic mielosupresiv, va fi efectuată zilnic hemoleucograma desfăşurată, în timpul perioadei de inducţie. Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie în timpul terapiei.
Tratamentul cu mercaptopurină determină supresia măduvei osoase care duce la leucopenie şi trombocitopenie şi, mai puţin frecvent, la anemie. Hemoleucograma desfăşurată va fi efectuată zilnic în timpul perioadei de inducţie a remisiunii, iar în timpul terapiei de întreţinere, parametrii hematologici vor fi monitorizaţi cu atenţie.
Numărul de leucocite şi de trombocite continuă să scadă după ce tratamentul este oprit, astfel încât la primul semn de scădere anormal de mare a numărului acestora, tratamentul va fi întrerupt imediat.
Supresia măduvei osoase este reversibilă dacă administrarea mercaptopurinei este întreruptă imediat.
În timpul perioadei de inducţie a remisiunii în leucemia mieloblastică acută, frecvent, pacientul trebuie să supravieţuiască unei perioade de aplazie relative a măduvei osoase şi este important să fie disponibil un tratament suportiv adecvat.
Pacienţii cu leucopenie vor fi monitorizaţi cu precauţie pentru depistarea semnelor precoce de apariţie a infecţiilor şi la necesitate de administrat antibiotice. Pacienţilor ce dezvoltă neutropenie la creşterea temperaturii corporale li se vor indica empiric antibiotice cu spectru larg de acţiune până la obţinerea rezultatelor bacteriologice.
Mercaptopurina este hepatotoxică, iar testele funcţiei hepatice vor fi monitorizate săptămânal în timpul tratamentului. O monitorizare mai frecventă poate fi necesară la pacienţii cu afectare hepatică pre-existentă sau care primesc şi altă terapie potenţial hepatotoxică. Pacienţii trebuie instruiţi sa întrerupă imediat administrarea mercaptopurinei dacă icterul devine aparent.
În timpul inducţiei remisiunii, când apare liza rapidă a celulelor, vor fi monitorizate nivelele sanguine şi urinare ale acidului uric deoarece se pot dezvolta hiperuricemia şi/sau hiperuricozuria cu apariţia riscului de dezvoltare a nefropatiei urice. Pentru a preîntâmpina hiperuricemia se recomandă consumul abundent de lichide, la necesitate – alopurinol şi alcalinizarea urinei.
Pe parcursul tratamentului nu se recomandă imunizarea cu vaccinuri virale, se va evita contactul cu persoanele care au fost vaccinate împotriva poliomielitei, cu pacienţii care suportă infecţii bacteriene. Pacienţii cu leucemie în faza de remisiune vor fi vaccinaţi cu virusuri vii nu mai devreme de 3 luni după ultima cură de chimioterapie. Imunizarea orală cu vaccin împotriva poliomielitei a persoanelor care se află în contact cu pacienţii trebuie amânată.
În timpul tratamentului ambii parteneri sexuali trebuie să utilizeze metode eficace de contracepţie.
Acest produs medicamentos conţine lactoză, de aceea el nu poate fi administrat de către pacienţii cu tulburări ereditare rare de tipul intoleranţei la galactoză, deficienţa de lactază sau sindromul de malabsorbţie glucoză-galactoză.
Administrarea în sarcină şi perioada de lactaţie
Este contraindicat în timpul sarcinii (teratogen, embriotoxic). Categoria de risc după FDA – D.
Pe durata terapiei cu mercaptopurină se recomandă sistarea alăptării la sân.
Efecte asupra capacităţii de a conduce autovehiculul sau de a manevra utilaje
Nu există date disponibile referitoare la efectul mercaptopurinei asupra capacităţii de a conduce maşini sau de a folosi utilaje. Din datele de farmacologie nu se poate deduce un efect dăunător al produsului asupra acestor activităţi.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
Când alopurinolul şi mercaptopurina sunt administrate concomitent este esenţial ca numai un sfert din doza uzuală de mercaptopurină să fie administrata, deoarece alopurinol scade rata de catabolism a mercaptopurinei.
A fost raportată inhibiţia efectului anticoagulant al warfarinei, în cazul administrării concomitente cu mercaptopurina.
Deoarece există date in vitro referitoare la inhibiţia enzimei TPMP de către derivaţii de tip aminosalicilaţi (de exemplu olsalazina, mesalazina sau sulfasalazina), aceştia vor fi administraţi cu precauţie la pacienţii care primesc concomitent terapie cu mercaptopurină.
Administrarea concomitentă de doxorubicină creşte riscul de hepatotoxicitate.
Există rezistenţa încrucişată totală între mercaptopurină şi tioguanină.
În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină, datorită scăderii absorbţiei digestive a acestuia apare riscul apariţiei convulsiilor.
În cazul tratamentului concomitent cu vaccin viu, apare riscul bolii vaccinale generalizate (replicarea intensă a virusului vaccinal, intensificarea reacţiilor adverse şi reducerea formării anticorpilor ca răspuns la administrarea vaccinurilor).
Acest risc poate să apară şi în cazul administrării concomitente a vaccinurilor vii atenuate.

PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate 50 mg. Câte 20 comprimate în blister. Câte 1, 2 sau 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie din carton.

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura 15-25 °C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj!

STATUTUL LEGAL
Se eliberează cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Septembrie 2010.

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu 4,
mun. Chişinău, Republica Moldova

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!