METOTREXAT (SOLUŢIE INJ.)soluţie injectabilă

METOTREXAT (SOLUŢIE INJ.)<span>soluţie injectabilă

DENUMIREA COMERCIALĂ
Metotrexat

DCI-ul substanţei active
Methotrexatum

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 ml soluţie injectabilă conţine:
substanţa activă: metotrexat (în recalcul la 100 % substanţa uscată) – 10 mg;
substanţe auxiliare: hidroxid de sodiu, clorură de sodiu, apă pentru injecţii.

DESCRIEREA PREPARATULUI
Lichid transparent, de culoare galbenă.

FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie injectabilă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Antimetaboliţi, analogi ai acidului folic. L01BA01

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Metotrexatul (acidul 4-amino-10-metil-folic) este un antimetabolit al acidului folic, care inhibă reducerea acidului folic şi creşterea celulelor tisulare. Inhibă competitiv dihidrofolat-reductaza, inhibând reducerea dihidrofolatului până la tetrahidrofolat, care este necesar pentru sinteza ADN-ului şi multiplicarea celulelor. În rezultatul poliglutaminării metotrexatului, determinată de enzima folilpoliglutamilat, creşte durata efectului citotoxic a substanţei active în celule. Metotrexatul acţionează specific în faza de S a ciclului mitozei celulare. Ţesuturile cu proliferare mai rapidă, de exemplu neoplazic, hematopoietic, fetal, epitelial, mucoasa cavităţii bucale şi intestinale, de asemenea celulele vezicii urinare sunt mai sensibile la preparat.
Deoarece proliferarea celulelor maligne este mai înaltă, decât la majoritatea celulelor normale, metotrexatul poate încetini proliferarea celulelor maligne, fără a provoca modificări ireversibile ale ţesutului normal.

Proprietăţi farmacocinetice
Metotrexatul se absoarbe complet după administrarea parenterală. Concentraţia plasmatică maximală se atinge peste 30-60 minute după administrarea intramusculară. Metotrexatul se leagă cu proteinele plasmatice în proporţie de 50%.
La administrare în doze terapeutice metotrexatul nu penetrează bariera hematoencefalică.
Concentraţia înaltă a preparatului poate fi obţinută la administrarea intratecală.
Metotrexatul penetrează în exsudatul pleural şi lichidul ascitic fapt care determină eliminarea redusă a acestuia din organism.
Metotrexatul se metabolizează preponderent în ficat. Faza terminală a timpului de înjumătăţire a metotrexatului constituie aproximativ 3-10 ore la pacienţii ce suferă de psoriazis, poliartrită reumatoidă sau în terapia antineoplazică cu doze mici (mai puţin de 30 mg/m2). Pacienţilor cărora li s-au administrat doze înalte de metotrexat faza terminală a timpului de înjumătăţire este de 8-15 ore.
Calea predominantă de eliminare este cea renală şi depinde de doză şi modul de administrare. La injectarea intravenoasă 80-90% din doza administrată se excretă sub formă neschimbată prin urină timp de 24 ore.
Excreţia biliară este limitată până la 10% sau chiar mai puţin din doza administrată.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Afecţiuni maligne cum sunt leucemie limfatică acută, neuroleucemia, limfoame non-Hodgkiniene, cancer de sân, coriocarcinom, etc.
Artrita reumatoidă activă severă la adulţi.
Poliartrita idiopatică juvenilă activă, severă, în caz când este rezistent la tratamentul cu remediile antiinflamatoare nesteroidiene.
Psoriazisul vulgar sever şi generalizat, în special în plăci şi artrita psoriazică la pacienţii care nu au răspuns adecvat la alte forme de tratament.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Metotrexatul se administrează intramuscular, intravenos sau intratecal.
Tratamentul afecţiunilor maligne
Doza se individualizează în funcţie de tipul tumorii, stadiul afecţiunii, eficacitatea terapiei, toleranţă.
În corespundere cu schemele de tratament se divizează în terapie cu doze mici (doza la o priză sub 100 mg/m2), medii (doza la o priză sub 100-1000 mg/m2) şi înalte (doza la o priză peste 1000 mg/m2).
Terapia cu doze mici: intravenos 15-20 mg/m2 de 3 ori pe săptămână sau 30-50 mg/m2 o dată pe săptămână, ori intramuscular sau intravenos 15 mg/m2 zilnic, timp de 5 zile consecutiv cu repetare peste 2-3 săptămâni.
Terapia cu doze medii: intravenos 50-150 mg/m2 cu repetare peste 2-3 săptămâni.
Neuroleucemia
Intratecal 02-0,5 mg/kg corp sau 8-12 mg/m2 peste fiecare 2-3 zile. Înainte de administrare se va înlătura lichidul cefalorahidian în volumul, echivalent cu volumul medicamentului administrat. Doza maximă pentru administrarea intratecală – 15 mg/m2. După reducerea simptomelor intervalele între curele de tratament constituie o săptămână, apoi – o lună, până când nu se normalizează indicii lichidului cefalorahidian. Administrări intratecale profilactice sunt indicate fiecare 6-8 săptămâni.
Artrită reumatoidă
Doza uzuală constituie 7,5-15 mg o dată pe săptămână, administrată intramuscular sau intravenos în jet. Dozajul poate fi crescut cu 5 mg metotrexat pe săptămână până la o doză maximă săptămânală de 25 mg metotrexat. Ulterior doza se reduce, cu cât este posibil, corespunzător cu reacţia terapeutică, care în majoritatea cazurilor se atinge timp de 6 săptămâni.
Poliartrită idiopatică juvenilă
Pentru copii cu vârsta până la 16 ani doza constituie 0,3-1,0 mg/kg = 10-30 mg/m2 o dată pe săptămână. Doza recomandată constituie 10-15 mg/m2 o dată pe săptămână. Dacă efectul este insuficient, doza totală săptămânală poate fi crescută până la 20-30 mg/m2 o dată pe săptămână.
Psoriazis
Înainte de tratament se recomandă de efectuat testare cu administrarea dozei de 2,5-5 mg, pentru a exclude efecte toxice neprevăzute. Dacă peste o săptămână indicii de laborator se vor afla în limitele normei, tratamentul poate fi început. Doza uzuală constituie 7,5-15 mg o dată pe săptămână, administrată intramuscular sau intravenos în jet. La necesitate doza totală poate fi mărită până la 25 mg. Ulterior doza se reduce, cu cât este posibil, corespunzător cu reacţia terapeutică, care în majoritatea cazurilor se atinge timp de 4-8 săptămâni.

REACŢII ADVERSE
De regulă frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse depind de mărimea dozei, frecvenţa administrării, modul de administrare şi durata tratamentului.
La dezvoltarea reacţiilor adverse se recomandă reducerea dozei sau sistarea preparatului şi efectuarea măsurilor terapeutice necesare pentru corijare, aşa ca administrarea folinatului de calciu.
Cele mai frecvente reacţii adverse, cauzate de metotrexat, sunt mielosupresia şi afectarea mucoasei, care se manifestă prin leucopenie, stomatită ulceroasă, greaţă şi alte tulburări gastrointestinale. Aceste reacţii, de regulă, sunt reversibile şi se corijează circa peste 2 săptămâni după reducerea dozei la o priză a metotrexatului sau creşterea intervalului între administrări şi/sau administrarea folinatului de calciu. Alte reacţii adverse frecvente sunt: oboseală, frisoane şi bufeuri, vertij şi imunitate scăzută faţă de infecţii.
Metotrexatul cauzează reacţii adverse cel mai frecvent la administrarea dozelor înalte şi frecvente, de ex., în tratamentul maladiilor oncologice.

Criteriile de determinare a frecvenţei efectelor nedorite:
„frecvent" – (>1/100,„ocazional" - (>1/1000,„rar" - (>1/10 000,„foarte rar" – (

Infecţii: ocazional – infecţii oportune; rar – herpes Zoster, sepsis.
Neoplasme maligne şi benigne: ocazional – limfom1.
Din partea sistemului limfatic şi hematopoetic: frecvent – leucopenie, ocazional – mielosupresie, trombocitopenie, anemie; foarte rar – hipogamaglobulinemie.
Din partea sistemului imun: ocazional – reacţii de tip anafilactic.
Din partea sistemului endocrin: rar – diabet zaharat.
Tulburări psihice: rar – depresie, confuzie mintală.
Din partea sistemului nervos: frecvent – cefalee, vertij, astenie; rar – hemipareză; foarte rar – iritabilitate, dizartrie, afazie, letargie.
Din partea ochilor: foarte rar – conjuctivită, vedere neclară.
Din partea sistemului cardiovascular: ocazional – epistaxis; rar – hipotensiune arterială, tromboembolie; foarte rar - exsudat pericardial, pericardită, vasculită.
Din partea sistemului respirator şi mediastin: ocazional – pneumonită, pneumonită interstiţială (poate fi cu sfârşit letal), fibrozită interstiţială; rar – dispnee; foarte rar – pneumonie pneumocistică carinii, boala pulmonară cronică obstructivă, pleurită, tuse seacă.
Din partea sistemului gastrointestinal2: frecvent – stomatită, anorexie, greaţă, vomă, diaree; rar – gingivită, faringită, ulcere şi hemoragii gastrointestinale, enterită.
Din partea sistemului hepatobiliar: frecvent – creşterea concentraţiei transaminazelor; rar – hepatotoxicitate, fibroză periportală, ciroza hepatică, hepatită acută.
Din partea pielii şi ţesutului subcutanat: frecvent – erupţii eritematoase, alopecie; ocazional – prurit, sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică; rar – fotosensibilitate, acnee, depigmentare, urticarie, eritem polimorf, durere a erupţiilor psoriatice, ulceraţii cutanate; foarte rar – teleangioectazie, furunculoză, peteşii.
Din partea aparatului locomotor şi ţesutul conjunctiv: rar – osteoporoză, artralgie, mialgie, creşterea nodulilor reumatoizi.
Din partea rinichilor şi căilor urinare: ocazional – insuficienţă renală, nefropatie; foarte rar – dizurie, azotemie, cistită, hematurie.
Din partea sistemului reproductiv şi glandelor mamare: ocazional – ulceraţii ale vaginului, rar – scăderea libidoului, impotenţă, dismenoree, foarte rar – formarea ovulelor sau spermatozoizilor anomale, oligospermie temporară, sterilitate, hemoragii vaginale, ginecomastie.

1 – reacţiile adverse pot fi reversibile.
2 – reacţiile adverse severe din partea sistemului gastrointestinal frecvent necesită reducerea dozei. Stomatita ulceroasă şi diareea necesită întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza enteritei ulceroase şi perforaţiei intestinale, ceea ce poate conduce la sfârşit letal.
De asemenea au fost raportate următoarele reacţii adverse, dar frecvenţa lor nu se cunoaşte: pancitopenie, sepsis, cu sfârşit letal, avort, risc crescut de reacţii toxice (necroza ţesuturilor moi, osteonecroză) în timpul radioterapiei, eozinofilie, alveolită.
Starea leziunilor psoriazice poate să se agraveze din cauza influenţei concomitente a metotrexatului şi radiaţiei ultraviolete.

Reacţii adverse ce apar îndeosebi la administrarea intratecală:
Acute: Arahnoidită chimică manifestată prin cefalee, dureri de spate sau umăr, rigiditatea cefei şi febră.
Subacute: pot include pareză (în general, tranzitorie), paraplegie, paralizie a nervilor şi disfuncţii cerebrale.
Cronice: leucoencefalopatie manifestată prin iritabilitate, confuzie, ataxie, spasticitate, convulsii ocazionale, demenţă, somnolenţă, comă şi rar deces. Există dovezi că asocierea iradierii craniene şi a administrării intratecale a metotrexatului creşte incidenţa leucoencefalopatiei.

CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la metotrexat sau orice component al preparatului.
Maladii hepatice, renale şi ale măduvei osoase în antecedente. Totuşi metotrxatul poate fi administrat în doze mici, dacă beneficiul scontat prevalează riscul potenţial.
Perioada de sarcină şi alăptare.
Discrazii hematologice, în special hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia, anemia.
Boli infecţioase acute, SIDA.

SUPRADOZAJ
Nu sunt simptome specifice de supradozaj.
Folinatul de calciu neutralizează eficient acţiunea toxică directă asupra hematopoezei a metotrexatului. Tratamentul parenteral cu folinat de calciu se va iniţia nu mai târziu, decât peste o oră după administrarea metotrexatului. Doza folinatului de calciu va fi cel puţin egală cu doza administrată de metotrexat.
Supradozajul sever necesită hidratare şi alcalinizarea urinei pentru preîntâmpinarea precipitării metotrexatului şi/sau metaboliţilor săi în canaliculele renale. Se recomandă hemodializă periodică cu dializator cu intensitate înaltă de flux.
Este necesară monitorizarea concentraţiei plasmatice a metotrexatului cu scopul determinării dozei corecte a folinatului de calciu şi duratei tratamentului.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Înainte de iniţierea tratamentului medicul trebuie să informeze pacientul despre reacţiile severe, chiar letale, toxice, care se asociază cu terapia cu metotrexat. Pe parcursul tratamentului este necesară monitorizare minuţioasă a pacientului, care administrează metotrexat.
La dezvoltarea reacţiilor adverse este necesar de a reduce doza preparatului sau de întrerupt tratamentului şi de efectuat măsuri de corijare. În plus, se recomandă administrarea folinatului de calciu şi/sau efectuarea hemodializei periodice cu dializator cu intensitate înaltă de flux.
Pacienţii vor fi informaţi despre simptomele, care determină toxicitatea şi de recomandat ca în caz dezvoltare a simptomelor potenţiale să se adreseze imediat la medic. La fel se va accentua importanţa investigaţiilor clinice a lor de laborator sistematice.
Pacienţii vor fi informaţi clar că în tratamentul psoriazisului şi artritei reumatoide administrarea în majoritatea cazurilor constituie o dată pe săptămână şi că administrarea zilnică incorectă poate conduce la reacţii toxice severe.
La începutul tratamentului se recomandă efectuarea următoarelor investigaţii: hemoleucogramă desfăşurată, controlul funcţiei renale şi hepatice, radiografia cutiei toracice. În tratamentul artritei reumatoide şi psoriazisului se recomandă efectuarea următoarelor teste de control: investigaţii hematologice o dată pe lună, controlul funcţiei renale şi hepatice cu interval de 1-3 luni. În leucopenie şi trombocitopenie severă tratamentul se va întrerupe.
În tratamentul maladiilor oncologice investigaţiile de control se vor efectua mai frecvent. În cazul riscului creşterii foarte înalte a concentraţiei plasmatice a metotrexatulu, de ex., din cauza dozei mari sau deshidratării, investigaţiile hematologice şi controlul funcţiei renale şi hepatice se vor efectua mai frecvent în dependenţă de situaţie. Pe parcursul tratamentului cu metotrexat se va controla alcalinitatea urinei.
Înainte de iniţierea tratamentului se va trata orice infecţie.
Pacienţii, care suferă de dispnee, tuse uscată, slăbiciune şi febră, vor fi investigaţi minuţios pentru a exclude reacţiile adverse din cauza toxicităţii pulmonare a metotrexatului. Siptomele pulmonare (în special tusea uscată) sau pneumonita nespecifică pe parcursul terapiei cu metotrexat pot indica la afecţiunile potenţial severe şi necesita întreruperea terapiei şi investigaţii minuţioase.
Eliminarea metotrexatului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală, ascită sau exsudat pleural. Aceşti pacienţi necesită monitorizare minuţioasă, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea terapiei cu metotrexat.
În tratamentul îndelungat al artritei reumatoide sau psoriazisului este necesară de avut în vedere riscul afectării hepatice. Metotrexatul poate cauza hepatotoxicitate, inclusiv fibroză şi ciroză hepatică, deşi de regulă doar după un tratament îndelungat. Frecvent poate creşte activitatea enzimelor hepatice. Aceste fenomene, de regulă, sunt temporare şi asimptomatice şi nu obligator denotă dezvoltarea maladiilor hepatice. La factorii de risc ai afectării severe hepatice se atribuie, de ex., maladiile hepatice preexistente, rezultatele anormale multiple ale investigaţiilor funcţiei hepatice şi consumul alcoolului. Biopsia hepatică este unica metodă sigură, care permite de a exclude afectarea hepatică.
Riscul hepatotoxicităţii este crescut la diabetici, care administrează insulină.
Deoarece metotrexatul influenţează asupra sistemului imun, el poate modifica reacţia la vaccinare şi rezultatele testelor imunologice. O deosebită atenţie se recomandă în caz de infecţii cronice inactive (de ex., herpes Zoster, tuberculoză, hepatita B şi C) din cauza activării potenţiale a lor.
Pe parcursul tratamentului se va evita vaccinarea cu vaccinuri vii.
La pacienţii cu tumori cu creştere rapidă tratamentul cu metotrexat poate provoca sindromul de „descompunere a tumorii".
La pacienţii, care administrează doze mici de metotrexat, pot să se dezvolte limfoame maligne. În aceste cazuri tratamentul trebuie întrerupt. Dacă limfomul nu dispare spontan, se va iniţia terapia citostatică.
Administrarea concomitentă a metotrexatului şi radioterapiei poate creşte riscul necrozei ţesuturilor moi şi oaselor.
Terapia cu doze înalte de metotrexat se va însoţi cu administrarea folinatului de calciu. Pe parcursul administrării folinatului de calciu, hidratării şi alcalinizării urinei, pacientul trebuie să se afle sub o supraveghere permanentă privind efectele toxice potenţiale şi eliminării metotrexatului.
Terapia cu folinat de calciu se va întrerupe, dacă concentraţia plasmatică a metotrexatului scade sub 5 x 108 M. La creşterea concentraţiei serice a creatininei doza folinatului de calciu se va mări.
În tratamentul artritei reumatoide cu metotrexat terapia poate fi prelungită cu acidul acetilsalicilic şi cu remediile antiinflamatoare nesteroidiene, de asemenea cu doze mici de steroizi. Totuşi trebuie de avut în vedere, că administrarea concomitentă a AINS şi metotrexatului poate prezenta un risc de toxicitate. La pacienţii, care prezintă efect terapeutic la terapia cu metotrexat, doza steroizilor poate fi redusă treptat. Interacţiunea între metotrexat şi alte remedii antireumatice, aşa ca aurul, penicilamina, hidroxiclorochina, sulfasalazina sau alte remedii citotoxice, nu a fost studiată complet şi administrarea lor concomitentă poate prezenta un risc de frecvenţă crescută a reacţiilor adverse. Administrarea altor remedii şi efectuarea fizioterapiei poate fi prelungită ca de obicei.
Metotrexatul poate determina reacţii adverse din partea căilor urinare, aş ca cistita şi hematuria. Bărbaţii, care administrează metotrexat, trebuie să utilizeze contraceptive, deoarece a fost determinat că metotrexatul creşte numărul spermatozoizilor cu defecte. Trebuie de evitat concepţia timp, de cel puţin, încă trei luni după tratament.
Sarcina şi alăptarea
S-a demonstrat că metotrexatul este embriotoxic, abortigen şi teratogen, el nu se va administra în sarcină. Pacientele, care administrează metotrexat, trebuie să utilizeze o contracepţie sigură pe parcursul tratamentului şi timp de circa încă 3 luni după finisarea terapiei.
În timpul tratamentului cu metotrexat alăptarea la sân este contraindicată.
Efecte asupra capacităţii de conducere a autovehiculelor sau manevrarea utilajelor
În timpul tratamentului cu metotrexat pot să se dezvolte simptome din partea sistemului nervos central, aşa ca oboseală şi vertij, care pot influenţa capacitatea de a conduce autovehicule sau de a folosi utilaje.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
După absorbţie metotrexatul parţial se leagă de albumina serică. Unele remedii medicamentoase (de ex., salicilaţii, sulfonamidele, fenitoina, unele antibiotice, aşa ca penicilina, tetraciclina, cloramfenicolul, ciprofolaxicina şi cefalotina) reduc această legare. În aceste cazuri la administrarea concomitentă poate creşte toxicitatea metotrexatului. Deoarece probenecidul şi acizii organici slabi, aşa ca diureticele de ansă, de asemenea pirazolina reduc secreţia canaliculară, este necesară o precauţie deosebită la administrarea acestor remedii medicamentoase concomitent cu metotrexatul.
Este necesară evitarea administrării concomitente a metotrexatului cu alte remedii nefrotoxice şi hepatotoxice potenţiale (inclusiv alcoolul). Este necesară o atenţie deosebită la supravegherea pacienţilor, care administrează terapia cu metotrexat în asociere cu azatiporina sau retinoizii.
AINS se vor administra până sau concomitent cu doza înaltă de metotrexat. Există date că administrarea unor AINS şi dozelor înalte de metotrexat cresc concentraţia serică a metotrexatului, cresc toxicitatea gastrointestinală şi hematologică. La administrarea dozelor mai mici de metotrexat aceste remedii medicamentoase reduc secreţia canaliculară a metotrexatului şi posibil cresc toxicitatea lui. Totuşi pacienţii, care suferă de artrita reumatoidă, de regulă fără probleme administrau terapia suplimentară cu AINS la metotrexat. Însă trebuie de menţionat, că dozele metotrexatului, care au fost administrate pentru tratamentul artritei reumatoide (7,5-15 mg/săptămână), nu sunt cu mult mai mici decât cele, care au fost administrate în tratamentul psoriazisului şi că dozele mai înalte pot determina toxicitate neprevăzută.
Preparatele cu vitamine, care conţin acidul folic sau derivaţii lui, pot modifica reacţia la metotrexat.
Sunt date că trimetorpim/sulfametoxazol în cazuri rare potenţa mielosupresia, posibil din cauza efectul crescut antifolat.
A fost raportată o mielosupresie şi scăderea concentraţiei folaţilor la administrarea concomitentă a triamterenului şi metotrexatului.
A fost înregistrat că administrarea concomitentă a metotrexatului şi omeprazolului prelungeşte eliminarea metotrexatului prin rinichi.

PREZENTARE, AMBALAJ
Soluţie injectabilă 10 mg/ml câte 1 ml în fiole sau câte 5 ml în flacoane.
Câte 5 sau 10 fiole sau câte 1 flacon împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie din carton.

PĂSTRARE
A se păstra la loc ferit de lumină, la temperatura 15-25 °C, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj!

STATUTUL LEGAL
Se eliberează cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Februarie 2011.

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu 4,
mun. Chişinău, Republica Moldova

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!