MITOXANTRONĂconcentrat pentru soluţie perfuzabilă

MITOXANTRONĂ<span>concentrat pentru soluţie perfuzabilă

DENUMIREA COMERCIALĂ
Mitoxantronă

DCI-ul substanţei active
Mitoxantronum

COMPOZIŢIA PREPARATULUI
1 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine:
substanţa activă: mitoxantronă (sub formă de clorhidrat de mitoxantronă) 2 mg;
substanţe auxiliare: clorură de sodiu, acetat de sodiu trihidrat, acid acetic glacial, sulfat de sodiu, apă pentru injecţii.

DESCRIEREA PREPARATULUI
Lichid transparent de culoare albăstruie.

FORMA FARMACEUTICĂ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ
Antineoplazice. Antracicline şi substanţe înrudite. L01DB07.

PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Mitoxantrona, o antracendionă sintetică, este un agent citostatic cu o substanţială activitate antitumorală.
Mecanismul exact de acţiune nu a fost complet elucidat. Mitoxantrona, ca şi alte antracicline se intercalează în lanţurile de ADN, provocând consecutiv inhibarea sintezei de acizi nucleici cu moartea celulei.
Mitoxantrona inhibă sinteza ADN şi ARN, exercită efect de agregare şi induce aberaţii nucleare cu dispersie cromozomială. Mai mult, mitoxantrona determină legare încrucişată la nivelul proteinelor ADN şi rupturi monocatenare asociate proteinelor cu aproximativ un punct de rupere pentru fiecare legătură încrucişată.
În plus, a fost descris un mecanism de acţiune adiţional constând în legarea electrostatică a mitoxantronei de ADN, conducând la numeroase scindări ale lanţului ADN. Mitoxantrona acţionează atât asupra celulelor proliferante, cât şi asupra celor neproliferante. Acţiunea sa este independentă de fazele ciclului celular. Blochează în special faza G2, provocând o creştere a ARN celular cu poliploidie.
Mitoxantrona prezintă o tendinţă scăzută de activare a radicalilor liberi semichinonici şi, în acelaşi timp, inhibă peroxidarea lipidelor. Ambele reacţii biochimice sunt considerate responsabile de dezvoltarea cardiotoxicităţii specifice la antracicline. Acestea explică cardiotoxicitatea scăzută a mitoxantronei comparativ cu alte antracicline. în plus faţă de activitatea antineoplazică, mitoxantrona prezintă proprietăţi antivirale, antibacteriene, antiprotozoare şi imunomodulatoare.
Proprietăţi farmacocinetice
După administrarea intravenoasă, mitoxantrona este rapid eliminată din plasmă şi distribuită în ţesuturi (cu excepţia SNC) având astfel un volum mare de distribuţie.
Concentraţiile de mitoxantronă în compartimentul tisular la 5-22 ore după administrare sunt mai mari decât cele plasmatice.
Cantităţi nesemnificative de mitoxantronă traversează bariera hemato-encefalică.
90% din cantitatea de mitoxantronă din sânge se leagă de proteinele plasmatice.
În faza iniţială de distribuţie, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 12 minute (0,027-0,39 ore), în faza a doua de distribuţie timpul mediu de înjumătăţire plasmatică este de 93 minute (0,5-3 ore). Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prezintă variaţii individuale considerabile. Este estimat la minimum 215 ore (aproximativ 9 zile).
Durata mare a timpului de înjumătăţire plasmatică terminal şi volumul mare de distribuţie sugerează că mitoxantronă se leagă profund în ţesuturi, de unde este eliberată lent.
Căile principale de eliminare ale mitoxantronei sunt calea biliară şi fecală. Excreţia renală este de importanţă secundară. Clearance-ul renal este de 26 ml/minut. Au fost identificaţi în urină 4 metaboliţi, acidul dicarboxilic al mitoxantronei fiind cel mai important.

INDICAŢII TERAPEUTICE
Mitoxantrona se indică în cancer mamar metastatic, limfom non-Hodgkin, leucemia acută mieloblastică la adulţi, în monoterapie sau în asociere cu alte antineoplazice.
Cancer de prostată avansat refractar la tratamentul hormonal cu sindrom algic pronunţat, în cazul când analgezia indicată este insuficientă sau ineficientă, în asociere cu doze mici de corticosteroizi.
Mitoxantrona este indicată şi în tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă secundară progresivă sau scleroza multiplă recurent recidivantă.
A fost relatată eficacitatea în tratamentul paliativ al carcinomului hepatocelular primar nerezectabil.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Adulţi şi vârstnici
Cancer mamar metastatic, limfom non-Hodgkin, carcinom hepatocelular:
Dozarea în monoterapie: doza iniţială recomandată a mitoxantronei este de 14 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată într-o singură priză intravenos. Această doză poate fi repetată peste 21 de zile dacă nivelul leucocitelor şi trombocitelor au atins un nivel acceptabil. Doza iniţială mai mică (12 mg/m2 sau mai puţin) este recomandată pacienţilor cu rezerve medulare insuficiente, determinate de chimioterapia anterioară sau starea generală afectată.
Ajustarea dozei şi a timpului de administrare ulterioară trebuie să fie determinate de gradul şi durata mielosupresiei. Mitoxantrona nu trebuie administrată pacienţilor cu neutrofilele 1500/mm3 şi/sau trombocite  25000/mm3.
Terapia combinată: În cancer mamar metastatic, în asociere cu alte preparate citotoxice ca ciclofosfamida şi 5-fluoruracilul sau metotrexat şi mitomicina C s-au demonstrat a fi eficiente. Când mitoxantrona este folosită în combinare cu alte preparate mielosupresive, se recomandă reducerea dozei iniţiale cu 2-4 mg/m2 faţă de cea recomandată în monoterapie; dozele şi timpului de administrare ulterioară depind de gradul şi durata mielosupresiei.
Leucemie acută mieloblastică:
Monoterapia: doza recomandată pentru inducerea remisiunii este de 12 mg/m2 suprafaţă corp, administrată zilnic într-o singură doză, intravenos, pentru 5 zile consecutiv (în total 60 mg/m2).
Diminuarea durerii în cancer de prostată refractar la tratamentul hormonal: câte 12 mg/m2 în perfuzie pe timp scurt cu interval de 21 zile în combinare cu 10 mg de prednizolon administrat peroral.
Terapia combinată:
Pentru terapia de inducţie în tratamentul leucemiei acute mieloblastice, doza recomandată este de 10-12 mg/m2 intravenos timp de 3 zile în combinaţie cu 100 mg/m2 de citarabină timp de 7 zile (perfuzie continuă).
A fost demonstrată de asemenea eficacitatea mitoxantronei în combinaţie cu etopozida la pacienţii cu recidive sau refracteritate la chimioterapia convenţională. Combinarea mitoxantronei cu etopozida sau cu alte citotoxice pot conduce la o mielosupresie mai pronunţată decât mitoxantrona ca preparat unic.
Ajustarea dozei trebuie efectuată de către medic luând în consideraţie toxicitatea, răspunsul individual al pacientului la tratament.
Pacienţii cu dereglarea indicilor funcţiei hepatice necesită ajustarea dozei.

Scleroza multiplă
Doza este de 12 mg/m2 suprafaţă corp, administrată la fiecare 3 luni. În cazul apariţiei reacţiilor adverse doza trebuie ajustată.
Durata tratamentului (la pacienţii ce administrează doză maximă: 24 luni) poate fi redusă în cazuri individuale, de exemplu în cazul apariţiei toxicităţii.
Copii şi adolescenţi:
Experienţa pediatrică referitor la administrarea mitoxantronei este limitată, până în prezent nu sunt date referitor la dozele recomandate pentru această grupă de pacienţi.

Mod de administrare
A se administra numai intravenos.
Înainte de administrare preparatul trebuie diluat cu minimum 50 ml soluţie clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%. Soluţia obţinută se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă.
Nu se admite combinarea într-o singură seringă cu alte preparate.

REACŢII ADVERSE
Din partea sistemului hematopoietic: foarte frecvent – leucopenie tranzitorie ce apare la a 10-13 zi de la administrare (leucopenie severă în 6% cazuri), trombocitopenie (trombocitopenie severă în 1%); frecvent – anemie; rar – afecţiuni maligne secundare: leucemie acută.
Din partea sistemului nervos: frecvent – somnolenţă, nevrită, confuzie mintală, convulsii, anxietate şi parestezii moderate.
Din partea organelor văzului: foarte rar – coloraţie albastră reversibilă a sclerelor, conjunctivită.
Din partea sistemului cardiovascular: frecvent – scăderea asimptomatică a fractiei de ejectie a ventriculului stâng şi modificari tranzitorii ale ECG după tratament îndelungat, aritmii; ocazional – insuficienţă cardiacă după tratament îndelungat.
Din partea sistemului respirator: frecvent – rinite; ocazional – dispnee.
Din partea sistemului gastrointestinal: foarte frecvent – greaţă şi vomă moderate la circa 50% pacienţi (la 1% severe), stomatită, diaree, dureri abdominale, anorexie, constipaţie, mucozite, disgeuzie; ocazional – hemoragie gastrointestinală.
Din partea sistemului hepato-biliare: ocazional – creşterea activităţii enzimelor hepatice.
Din partea ţesutului cutanat şi subcutanat: foarte frecvent – alopecie de gradul I-II în circa 50% cazuri (alopeciile severe sunt rare); ocazional – decolorare tranzitorie a pielii; rar – necroză tisulară după extravazare, flebită. În rare cazuri s-a observat erupţii cutanate, onicoliză, coloraţie albastră a pielii şi unghiilor, distrofia unghiilor.
Din partea sistemului urinar: frecvent – schimbarea culorii urinei în primele 24 ore de la administrare; ocazional – creşterea creatininei serice şi a nivelului de uree sanguină.
Din partea sistemului reproductiv şi a glandei mamare: frecvent – amenoree.
Generale: ocazional – reacţii alergice (ex. exantem, dispnee, hipotensiune), slăbiciune şi febră; foarte rar – şoc anafilactic.

CONTRAINDICAŢII
- Mielosupresie pronunţată;
- hipersensibilitate la mitoxantronă sau la alte componente ale preparatului;
- perioada de sarcină şi alăptare;
- a nu se administra intratecal;
- a nu se administra intraarterial.

SUPRADOZAJ
Toxicitatea asupra sistemului hematopoietic, gastrointestinal, hepatic sau renal depinde de doza administrată şi starea generală a pacientului. Decesul s-a înregistrat în rare cazuri în rezultatul administrării accidentale a dozei unice ce depăşea de 10 ori doza recomandată la pacienţii cu leucopenie severă şi suprainfecţie.
Tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu există antidot specific. Dializa peritoneală şi hemodializa nu sunt eficiente.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Preparatul trebuie utilizat numai în unităţi specializate în oncologie, sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea citostaticelor.
În timpul ciclului de tratament trebuie monitorizaţi indicii hematologici şi biochimici. Hemoleucograma completă trebuie făcută periodic pe parcursul curei de tratament. În funcţie de aceste rezultate poate fi necesară ajustarea dozelor.
Mitoxantrona va fi utilizată cu precauţie la pacienţii cu pancitopenie sau starea generală precară. La această grupă de pacienţi hemoleucograma se va indica mai frecvent, o atenţie deosebită acordându-se numărului de neutrofile. Depresia medulară este mai severă şi mai îndelungată la pacienţii care au efectuat anterior chimioterapie sau radioterapie şi la cei cu stare generală precară.
S-au observat cazuri de modificări ale funcţiei cardiace, incluzând insuficienţa cardiacă congestivă şi scăderea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Majoritatea acestor evenimente cardiace au apărut la pacienţii care au avut tratament anterior cu antracicline, radioterapie mediastinală anterioară sau boli cardiace preexistente. Se recomandă tratamentul acestor pacienţi cu mitoxantronă conform schemei generale în doză obişnuită, dar necesită monitorizarea funcţiei cardiace de la debutul tratamentului. Îndeosebi se va acorda o atenţie sporită pacienţilor trataţi anterior cu doze cumulative maxime de antracicline (ex. doxorubicină şi daunorubicină).
Deoarece experienţa tratamentului îndelungat cu mitoxantronă este limitată se recomandă examinarea funcţiei cardiace şi la pacienţii fără factori de risc identificaţi pe parcursul tratamentului depăşind doza cumulativă de 160 mg/ m2.
A se administra cu precauţie în caz de insuficienţă hepatică severă, edem, ascită sau pleurezie, de asemenea şi la pacienţii cu dietă hiposodată.
Preparatul produce o coloraţie albastru-verzuie a urinei timp de 24 ore după administrare.
S-au raportat cazuri de coloraţie albastră a pielii şi unghiilor, foarte rar coloraţie albastră reversibilă a sclerelor.
În rezultatul tratamentului leucemiei poate apărea hiperuricemia secundară din cauza lizei rapide a celulelor tumorale de către mitoxantronă. Monitorizarea acidului uric seric şi tratamentul hiperuricemiei trebuie iniţiat înaintea terapiei antileucemice. Tratamentul infecţiilor sistemice trebuie făcut concomitent sau înaintea tratamentului cu mitoxantronă.

Atenţionări şi precauţii speciale în cadrul tratamentului sclerozei multiple:
Mitoxantrona trebuie administrată numai sub supravegherea unui specialist iniţiat în tratamentul sclerozei multiple.
Din cauza posibilelor modificări ale funcţiei cardiace trebuie luaţi în consideraţie următorii indici:
- fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (ecocardiografie sau scintigrafie cu izotopi) – trebuie determinată înaintea tratamentului şi la toţi pacienţii cu semne de insuficienţă cardiacă apărute pe parcursul tratamentului. Pacienţii cu fracţia de ejecţie scăzută (50% din normă) trebuie excluşi de la tratamentul cu mitoxantronă.
- Pacienţii care au primit doza cumulativă de mitoxantronă peste 100 mg/m2 necesită un examen cardiac complet (inclusiv determinarea fracţiei de ejecţie) înainte de tratamentul ulterior. Pacienţii care au administrat doza cumulativă de mitoxantronă de 140 mg/m2 necesită întreruperea ulterioară a tratamentului.
- Hemoleucograma completă (inclusiv trombocite) trebuie făcută înaintea tratamentului cu mitoxantronă, la fel şi la toţi pacienţii cu infecţii apărute pe parcursul tratamentului. Înaintea tratamentului trebuie de determinat enzimele hepatice.
- Tratamentul cu mitoxantronă nu este recomandat pacienţilor cu afectarea funcţiei hepatice – în acest caz scade clearence-ul mitoxantronei.
- Se poate observa oligospermie.
- Pacienţii care sunt de vârsta reproductivă trebuie sa folosească măsuri de contracepţie pe parcursul efectuării tratamentului, precum şi minimum 6 luni după încetarea terapiei.
Perioada de sarcină şi alăptare
Nu se recomandă administrarea preparatului în timpul sarcinii îndeosebi în primul trimestru. Preparatul se excretă în laptele matern, de aceea alăptarea trebuie întreruptă înaintea debutului tratamentului.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Din cauza efectelor adverse mitoxantrona poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
În asociere cu alte mielosupresive sau cardiotoxice se accentuează toxicitatea mitoxantronei.
Inhibitorii topoizomerazei II, inclusiv mitoxantrona, la asocierea cu alte antineoplazice şi/sau radioterapie pot duce la dezvoltarea leucemiei mieloide acute sau sindrom mielodisplastic.
În timpul tratamentului cu mitoxantronă imunizarea nu este eficientă.
Heparina nu se va adăuga soluţiei de mitoxantronă din cauza riscului de precipitare. Nu se recomandă combinarea cu alte medicamente în soluţia perfuzabilă.

PREZENTARE, AMBALAJ
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 2 mg/ml câte 5 ml sau 10 ml în flacoane. Câte 1 flacon împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie din carton.

PĂSTRARE
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura 15-25 oC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
Februarie 2011.

DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
SC Balkan Pharmaceuticals SRL,
str. Grădescu, 4
mun. Chişinău, Republica Moldova

Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!